Методический и контролирующий материал по теме: "Лейкозы" (курс "Современные методы клинических исследований в лабораторной диагностике" специальность Лабораторная диагностика")
учебно-методический материал

ЛЕЙКОЗЫ

1. Общая характеристика

      Лейкозы – опухоли кроветворной системы с  первичной  локализацией в клетках костного мозга. Мишенью опухолевой трансформации являются стволовые кроветворные клетки. Все лейкозы, как острые, так и хронические, имеют клоновый характер роста, т.е.  происходят из одной клетки, подвергшейся мутации,  скорость развития которого зависит от доли активно пролиферирующих клеток, скорости гибели клеток и др. факторов. Современная клоновая теория лейкемогенеза основывается на положении, что бластная популяция представляет собой не гомогенную структуру, а имеет  сложную иерархию, в которой сосуществуют клетки  разных генераций  на различном уровне своего развития. Патологический клон клеток при лейкозах   происходит из лейкемической  стволовой клетки, которая во многом повторяет свойства нормальной     стволовой  клетки, т.е.  имеет высокий пролиферативный потенциал и способность  к самообновлению.

2.Общая симптоматика лейкозов

         Общая симптоматика лейкозов складывается из пяти синдромов, которые могут быть различной степени выраженности.

1. Анемический – связан с тем, что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет эритроидный росток в костном мозге, следовательно падает количество эритроцитов и  концентрация гемоглобина в крови.

2. Геморрагический – связан с тем, что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет мегакариоцитарный росток в костном мозге, следовательно, снижается количество тромбоцитов и появляется склонность к кровотечениям.

3. Склонность к инфекционным поражениям (бактерии, вирусы, грибки) связана с подавлением гранулоцитарного или лимфоидного ростка, следовательно, страдает специфическая (иммунитет) и неспецифическая (фагоцитоз) защита. Причём, инфекции могут быть одной из причин смерти таких больных лейкозом.

4. Гиперпластический синдром – связан с метастазированием лейкозных клеток в другие органы, размножением и увеличением этого органа. Наиболее подвержены печень (гепатомегалия), селезёнка (спленомегалия), лимфоузлы (лимфоаденопатия), на втором месте кожа (кожные инфильтраты), мозговые оболочки ( нейролейкоз), почки, миокард, лёгкие.

5. Интоксикация – лихорадка, потливость, слабость, похудание.

3. Классификация лейкозов.

  В зависимости от морфологических особенностей опухолевых клеток выделяют   две основные группы лейкозов — острые и хронические.    

 Острые лейкозы, при которых трансформация кроветворения происходит за счет бластных малодифференцированных элементов крови или клеток-предшественниц III-II ряда.    

Хронические лейкозы, при которых основная масса опухолевых клеток дифференцирована и состоит главным образом из зрелых форм гранулоцитов, эритроцитов, лимфоцитов или плазмоцитов.

         Лейкозы могут протекать в трех вариантах:  лейкемическая форма - со значительным увеличением  патологических клеток  в периферической крови, сублейкемическая  форма-умеренное увеличение; и без заметного лейкемического сдвига при нормальном или пониженном количестве лейкоцитов в крови при  алейкемической  форме.

4.  Острые лейкозы.

Классификация

 Классификация острых лейкозов  основана на цитохимических особенностях и внешнем виде патологических клеток. Включает следующие основные формы: лимфобластный, миелобластный, промиелоцитарный, монобластный, миеломонобластный, плазмобластный, мегакариобластный, эритромиелоз, недифференцируемый острый лейкоз.  Кроме того, выделяют форму острого лейкоза., одним из основных признаков которой является малое содержание бластных клеток в костном мозге и крови на первых этапах заболевания — так называемый малопроцентный (олигобластный, тлеющий, или дремлющий) острый лейкоз.

Клиническое течение

 В течение острых лейкозов выделяют первый острый период, ремиссию и рецидивы. Для острых лейкозов характерна нарастающая беспричинная слабость,  одышка, головокружение, обусловленные обычно анемией. Увеличение селезенки, печени и лимфатических узлов встречается при всех острых лейкозах, но чаще при лимфобластном. Болезненность костей при поколачивании, зависящая от инфильтрации их лейкозными клетками, свидетельствует о прогрессировании процесса. Нередко отмечается геморрагический синдром (кровоизлияния, кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже), обусловленный прежде всего тромбоцитопенией. В генезе выраженного геморрагическою синдрома существенную роль играет и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, связанный с освобождением протеолитических ферментов из лизосом опухолевых клеток.  Возможно повышение температуры тела  в результате инфекционных осложнений (например пневмонии,  сепсиса) или  основного процесса.
        При содержании лейкоцитов в крови ниже 1,0×109/л часто возникают язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта (стоматит), глотки (ангина), пищевода, кишечника (так называемая язвенно-некротическая энтеропатия, которая может привести к перфорации кишки).  В ряде случаев развиваются парапроктит, пневмония, сепсис и другие осложнения.  Одно из частых осложнений острых лейкозов — нейролейкемия (лейкозное поражение нервной системы). Наблюдается главным образом при остром лимфобластном лейкозе у лиц моложе 15 лет. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев отмечается лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями. Нейролейкемия характеризуется менингеальным и гипертензиоиным синдромами. Отмечаются стойкая головная боль, повторная рвота, вялость, раздражительность. Выявляются отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов. В цереброспинальной жидкости при этом обычно наблюдается выраженный бластный цитоз.  

Диагностика

  Клинический диагноз устанавливают на основании данных цитологического и  цитохимического исследований крови и костного мозга.

Исследование периферической крови.

        При остром лейкозе наблюдается снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, абсолютная нейтропения, тромбоцитопения и  ускореннная СОЭ. В большинстве случаев острого лейкоза в периферической крови определяются только наиболее молодые и зрелые клетки, промежуточные формы отсутствуют,  что обозначается, как «лейкемическое зияние»  или «лейкемический  провал». 

Характерным гематологическим признаком острого лейкоза является наличие в лейкограмме бластных клеток вне зависимости от общего количества лейкоцитов.   Бластом  называется клетка, имеющая обычно неширокую цитоплазму, нежноструктурное ядро, отличающееся равномерностью калибра и окраски хроматиновых нитей, часто содержащее нуклеолы.   Следует особо подчеркнуть, что наличие небольшого процента бластных клеток в лейкограмме недостаточно для установления диагноза острого лейкоза, а их отсутствие не исключает данный диагноз. Наличие таких изменений в формуле крови требует проведения тщательной дифференциальной диагностики и обязательного исследования костного мозга.

Исследование пунктата костного мозга.

        Костномозговая пункция проводится из грудины или подвздошной кости. При исследовании обязателен подсчет общего количества миелокариоцитов, что в совокупности со степенью выраженности гиперпластического синдрома и исходным лейкоцитозом позволяет судить об общей массе лейкозных клеток. Количество бластных клеток в миелограмме может колебаться в широких пределах — от 2 до 100%. Критерием диагноза острого лейкоза является нахождение 10% и более бластных клеток в миелограмме, резко сужение эритроидного и мегакариоцитарный ростков кроветворения. Современный анализ миелограммы включает проведение морфологического исследования клеток костного мозга, цитохимических исследований, иммунологического фенотипирования и цитогенетических исследований. Это обязательный набор современных методов исследования лейкозных клеток костного мозга, необходимый для точного установления диагноза острого лейкоза, его варианта и подварианта (морфологическая, цитохимическая и иммунологическая классификация), а также прогностических факторов (цитогенетическое исследование).

Исследование костного мозга методом трепанобиопсии.

       Гистологическое исследование костного мозга не является решающим в диагностике острого лейкоза, особенно его цитоморфологического варианта. Однако гистологические данные имеют существенное значение при проведении дифференциальной диагностики острого лейкоза (с цитопенической картиной крови) и острой аплазией кроветворения,  миелодиспластическим синдромом, нейробластомой и другими опухолевыми заболеваниями, дающими метастазы в костный мозг. Данный метод исследования полезен и в период индуцированной (медикаментозной) аплазии кроветворения при остром лейкозе, а также в динамике длительной ремиссии при решении вопроса о сроках прекращения поддерживающего лечения.

Исследование спинномозговой жидкости.

       Спинномозговая пункция позволяет выявить поражение центральной нервной системы (нейролейкоз) специфического характера. Первая диагностическая пункция проводится в первые дни индукционной терапии, что крайне важно в плане ранней диагностики нейролейкоза, когда клинико-неврологическая симптоматика может еще отсутствовать.

Цитохимические особенности лейкозных клеток

        Проведение цитохимических исследований необходимо для дифференцирования бластных элементов, и диагностики отдельных форм острого лейкоза. Объектами цитохимического исследования могут служить мазки периферической крови, пунктаты костного мозга, лейкоконцентрат венозной крови, спинномозговой жидкости, аспираты лимфатических узлов, селезенки, лейкозных инфильтратов различной локализации.

1. Активность миелопероксидазы – МП присутствует в гранулоцитах и моноцитах. Это своеобразный маркер миелоидного ряда. Если в исследуемой клетке выявлены характерные коричневые гранулы МП, то данная клетка принадлежит миелоидному ряду (нейтрофил или моноцит). Все лимфоциты дают строго отрицательную реакцию. Используется для дифференциального диагноза ОМЛ и ОЛЛ. При ОМЛ – высокая активность, при ОЛЛ - активность отсутствует.
2. Содержание липидов – в норме гранулы липидов обнаруживают в гранулоцитах и в меньших количествах – в моноцитах. При ОМЛ – реакция положительная, при ОЛЛ – липиды отсутствуют.
3. Содержание гликогена – в норме содержится в зрелых гранулоцитах (ШИК-реакция). ОМЛ – отсутствует или диффузно распылен в цитоплазме. ОЛЛ – ШИК-реакция положительная с расположением в виде гранул. ХМЛ – диффузное расположение + количество уменьшено в 2 раза по сравнению с нормой. ХЛЛ – ШИК-реакция положительная в виде гранул.
4. Активность кислой фосфатазы – гидролитический фермент, который расщепляет монофосфорные соединения в кислой среде (рН=2,5-5,0). В норме содержится во всех лейкоцитах, но максимально в нейтрофильных миелоцитах. Активность кислой фосфатазы возрастает при: а) ОМЛ, особенно при промиелоцитарном варианте; б) остром монобластном лейкозе.
5. Активность неспецифической эстеразы – гидролитический фермент, который расщепляет эфиры карболовых кислот с короткой углеводной цепью. В норме активность неспецифических эстераз выявлена во всех лейкоцитах. Активность возрастает при ОМнЛ и ОМЛ (в меньшей степени). Резко возрастает при промиелоцитарном варианте.
6.      Активность щелочной фосфатазы – это гидролитический фермент, который расщепляет фосфорные эфиры в щелочной среде. В норме содержится в гранулоцитах. Активность его впервые появляется на стадии метамиелоцита, затем, по мере дифференцировки нарастает. Максимальная активность – В СЯН, она убывает по мере старения клетки. Щелочная фосфатаза: а) снижается при ХМЛ; б) возрастает при эритремии, лейкемоидных реакциях, нагноениях; в) повышение ЩФ при ОЛ – благоприятный признак, т.к у таких больных более вероятны ремиссии.

Особенности отдельных форм острых лейкозов.

Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется чрезвычайной злокачественностью процесса, быстрым нарастанием тяжелой интоксикации, выраженным геморрагическим синдромом, приводящим к кровоизлиянию в мозг и к гибели больного.

Опухолевые клетки с крупной зернистостью в цитоплазме затрудняют определение структур ядра. Цитохимические признаки: положительная активность пероксидазы, много липидов и гликогена, реакция на кислую фосфотазу резко положительна, наличие гликозоаминогликана.

Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией и лихорадкой, рано наступающей клинико-гематологической декомпенсацией процесса в виде тяжелой анемии, умеренной интенсивностью геморрагических проявлений, частных язвенно-некротических поражений слизистых.

В периферической крови и костном мозге преобладают миелобласты, в цитоплазме содержат азурофильную зернистость и тельца Ауэра. При цитохимическом исследовании выявляется активность пероксидазы, повышение содержания липидов, низкая активность неспецифической эстеразы.

Острый миеломонобластный лейкоз является субвариантом острого миелобластного лейкоза. По клинической картине они почти идентичны, однако миеломонобластная форма протекает злокачественней, с более выраженной интоксикацией, глубокой анемией, тромбоцитопенией, более выраженным геморрагическим синдромом, частыми некрозами слизистых и кожи, гиперплазией десен и миндалин. В крови выявляются бластные клетки - крупные, неправильной формы, с молодым ядром, напоминающим по форме ядро моноцита. При цитохимическом исследовании в клетках определяется положительная реакция на пероксидазу, гликоген и липиды. Характерным признаком является положительная реакция на неспецифическую эстеразу в клетках и лизоцим в сыворотке и моче.

Острый лимфобластный лейкоз чаще встречается у детей и у лиц молодого возраста. Характеризуется увеличение какой-либо группы лимфоузлов, селезенки. Самочувствие больных не страдает, интоксикация выражена умеренно, анемия незначительная. Геморрагический синдром часто отсутствует. Больные жалуются на боли в костях. Острый лимфобластный лейкоз отличается частотой неврологических проявлений (нейролейкемия).

В периферической крови и в пунктате костного мозга-лимфобласты- молодые крупные клетки с округлым ядром. При цитохимическом исследовании: реакция на пероксидазу всегда отрицательная, липиды отсутствуют, гликоген в виде крупных гранул.

Острый плазмобластный лейкоз. Опухолевые клетки представлены преимущественно плазмобластами, для которых характерен клеточный атипизм. Встречаются недифференцируемые бластные клетки с цитоплазмой, лишенной базофилии. Опухолевые клетки способны продуцировать патологические иммуноглобулины. Нередко лейкоз протекает с увеличением селезенки, лимфатических узлов, печени, встречается лейкемическая инфильтрация яичек.

Эритромиелоз характеризуется тем, что патологическая трансформация кроветворения касается как белого, так и красного ростков костного мозга. В костном мозге обнаруживаются молодые недифференцированные клетки белого ряда и бластные анаплазированные клетки красного ростка - эритро- и нормобласты в большом количестве. Красные клетки больших размеров имеют уродливый вид.

В периферической крови - стойкая анемия, анизоцитоз эритроцитов (макроциты, мегалоциты), пойкилоцитоз, полихромазия и гиперхромия. Эритро- и нормобласты в периферической крови - до 200--350 на 100 лейкоцитов. Часто отмечается лейкопения, но может быть умеренное увеличение лейкоцитов до 20--30 г/л. По мере развития болезни появляются бластные формы – миелобласты или недифференцируемые бласты. Лимфаденопатии не наблюдается, печень и селезенка могут быть увеличены или оставаться в норме. Заболевание протекает более длительно, чем миелобластная форма, в некоторых случаях отмечается подострое течение эритромиелоза (до двух лет без лечения).

Острый недифференцированный лейкоз Клинические проявления типичны для острого лейкоза: интоксикация, температура, гнойно-септические осложнения, потливость. Отмечаются бронхиты,  пневмонии,  лейкемические инфильтрации в легких, кровоизлияния как проявление геморрагического синдрома.  Селезенка, печень, лимфатические узлы, умеренно увеличены.

Бластные формы имеют различную величину с большим нежнопетлистым ядром, содержащим 2-3 ядрышка, крупное ядро, вокруг которого тонкий ободок цитоплазмы. Ядра могут иметь различную форму.

5.Хронические лейкозы.

Их делят на:

а) миелопролиферативные опухоли;

б) лимфопролиферативные опухоли.

Миелопролиферативные опухоли.

       Под данным термином рассматривают  группу опухолей системы крови - хронических лейкозов, которые развиваются на уровне ранних предшественников миелопоэза, все потомство которых – гранулоциты, моноциты, эритрокариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) – принадлежит к опухолевому клону.       Наиболее типичными заболеваниями в данной группе лейкозов являются: хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз. 

Хронический миелолейкоз

      Хронический миелолейкоз – опухоль, возникающая из ранних клеток,  предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза представлен обычно гранулоцитами, нейтрофилами. В 86–88% случаев хронического миелолейкоза отмечается появление измененной Rh′хромосомы (филадельфийской), которая присутствует почти во всех клетках костного мозга – гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мегакариоцитах.

Заболевание проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).  

Болезнь выявляется на стадии полного распространения опухоли по костному мозгу с обширным разрастанием опухолевых клеток в селезенке и в печени. Начальные симптомы заболевания неопределенны.  У больных появляются потливость, слабость, повышенная утомляемость, субфебрильная температура. Нередко бывают боли в костях, что обусловлено гиперплазией миелоидной ткани.  Беспокоят  тяжесть и небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки

Картина крови в развернутой стадии характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. В лейкоцитарной формуле, кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть увеличен процент базофилов и эозинофилов  («базофильноэозинофильная ассоциация»). Кроме того, в крови могут быть единичные бластные клетки без признаков атипизма.   Красная кровь в начале болезни существенно не меняется. Количество тромбоцитов в отдельных случаях может быть снижено, чаще оно нормально. В 20–30% случаев с самого начала отмечается тромбоцитоз, который может достигать высоких цифр: 1,5 × 106 – 2 × 106 в 1 мкл и более.

Костный мозг в развернутой стадии очень богат клеточными элементами. В костном мозге отмечается почти полное вытеснение жира преимущественно гранулоцитарными клетками. При высоком тромбоцитозе много мегакариоцитов. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоцитов и эритроцитов достигает 10 : 1, 20 : 1 и более в результате увеличения гранулоцитов.

        Строение клеток крови и костного мозга в развернутой стадии существенно не отличается от нормы. Патологический характер созревания клеток гранулоцитарного ростка в развернутой стадии хронического миелолейкоза проявляется изменением содержания азурофильных и специфических гранул, иногда их отсутствием, низким содержанием миелопероксидазы в промиелоцитах, миелоцитах и в зрелых нейтрофилах, в ряде случаев присутствием в миелоцитах наряду с ферментами гранулоцитарного ряда ферментов моноцитарного ряда. Снижение содержания щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилах (иногда до нуля) является специфическим признаком развернутой стадии хронического миелолейкоза.

        Терминальная стадия лейкоза характеризуется качественными изменениями процесса. Выраженная анемизация вызывает большую нагрузку на сердце, появляются отеки и одышка. Тромбоцитопения и сдвиги в свертывающей системе  вызывают геморрагические осложнения. Возникновение миелоидных инфильтратов приводит к поражению ЖКТ, легких, спинного и головного мозга, слизистых оболочек ротовой полости. Резко увеличены и болезненны селезенка и печень.

        Гематологические изменения в терминальной стадии  проявляются угнетением нормального кроветворения: наблюдаются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения; в гемограмме снижается процент СЯН и ПЯН, увеличивается количество  базофилов, миелоцитов, промиелоцитов и бластных клеток.  Одно из проявлений терминальной стадии - бластный криз.  Содержание бластов в периферической крови может достигать 5 – 15%. Криз характеризуется нарастанием содержания бластов и в костном мозге. Строение бластов в терминальной стадии меняется: появляются атипичные формы с широкой цитоплазмой, с неправильными контурами ядра и цитоплазмы.

Эритремия

Эритремия (истинная полицитемия;  болезнь Вакеза) – хронический миелолейкоз с  гиперпластическим поражением по четырем росткам: гранулоцитарному, моноцитарному, эритроидному, мегакариоцитарному. В наибольшей степени поврежден эритроидный росток. Эритремия встречается преимущественно в пожилом возрасте. Выделяют 3 стадии течения заболевания: начальная, развернутая (эритремическая) и терминальная.

В начальной стадии больные часто жалуются на тяжесть в голове, шум в ушах, головокружение, повышенную утомляемость, снижение умственной работоспособности, внимания, памяти, зябкость конечностей, нарушение сна

Развернутая стадия характеризуется более яркой клинической симптоматикой. Наиболее частым и характерным признаком являются мигренеподобные головные боли с нарушением зрения, боли в области сердца, иногда по типу стенокардии, повышение АД, боли в костях, в подложечной области, потеря веса, нарушение зрения и слуха, лабильность настроения, слезливость, кожный зуд. Могут быть приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног с покраснением участков кожи. При осмотре обращает на себя внимание красно-цианотичная окраска кожи и слизисиых оболочек (конъюнктив, языка, мягкого неба) с преобладанием темно-вишневного тона. В связи с частыми тромбозами конечностей наблюдается потемнение кожи голеней, иногда обнаруживаются трофические язвы. Многие больные жалуются на кровоточивость десен, кровотечения после удаления зубов, синяки на коже. У большинства больных отмечается увеличение селезенки и печени. Как результат нарушения питания слизистой оболочки и тромбозов сосудов могут возникнуть язвы 12-перстной кишки и желудка, тромбозы мозговых и коронарных артерий. Наряду с тромбозами больные эритремией склонны к развитию геморрагий.  Анализ крови указывает на «чистую» эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом.

В терминальной стадии клиническая картина определяется исходом заболевания - циррозом печени, коронаротромбозом, очагом размягчения в головном мозге на почве тромбозов мозговых сосудов и кровоизлияний, миелофиброзом, сопровождающимся анемией, хроническим миелолейкозом и острым лейкозом.

Анемия, развивающаяся при эритремии, может иметь различный механизм развития. Анемия может быть железодефицитной, обусловленной кровотечениями и кровопусканиями; гемодилюционной, связанной с увеличением объема циркулирующей плазмы вследствие увеличения селезенки, гемолитической, вызванной повышением функции селезенки. Наконец, анемия при эритремии может быть следствием неэффективного кроветворения. При исходе эритремии в острый лейкоз или в гипоплазию кроветворения наблюдается анемия, свойственная этим процессам.

Хронический моноцитарный лейкоз

      Это опухолевый процесс с существенным увеличением количества моноцитарных клеток в крови и костном мозге при нормальном или невысоком лейкоцитозе.

      Клиническая картина болезни долго не имеет характерных особенностей. Бессимптомность отличает хронический моноцитарный лейкоз от реактивного моноцитоза, означающего, как правило, обострение того процесса, которым он обусловлен (туберкулез, рак). У большинства больных отмечается значительное ускорение СОЭ.

У больных хроническим моноцитарным лейкозом долго не наблюдается подавления эритроцитарного и тромбоцитарного ростков, возможно появление нормо– или гиперхромной анемии, которая может несколько лет оставаться единственным признаком болезни.  Увеличение селезенки отмечено приблизительно у половины больных; существенного увеличения печени и лимфатических узлов не наблюдается.  

           Гематологическая картина болезни так же скромна, как и клиническая. Костномозговое кроветворение при этом лейкозе долго почти не нарушается. Соотношение лейкоцитов и эритроцитов близко к нормальному. В типичных случаях строение моноцитов ничем не примечательно. В отдельных случаях моноциты имеют некоторое своеобразие: круглые, с небольшим вдавлением ядер грубоватой структуры, почти бесцветную цитоплазму со скудной, иногда пылевидной зернистостью. Иногда моноциты имеют причудливо изрезанные контуры. Молодые формы – промоноциты и монобласты – можно обнаружить в основном в терминальной стадии болезни. Диагностика хронического моноцитарного лейкоза основывается на моноцитозе в крови (до 30-40%), моноцитозе в костном мозге,  полиморфноклеточной гиперплазии костного мозга в трепанате с диффузным, не образующим пролифератов разрастанием клеток моноцитарного ряда, на выявлении высокого уровня лизоцима в сыворотке и моче больного.

Хронический эритромиелоз

Хронический эритромиелоз встречается весьма редко, он относится к лейкозам, происходящим из общей клетки – предшественницы миелопоэза, представлен в костном мозге и крови преимущественно эритрокариоцитами. От острого эритромиелоза этот процесс отличается полным или почти полным отсутствием в крови и  небольшим процентом в костном мозге эритробластов и миелобластов (в развернутой стадии). Хронический эритромиелоз может протекать 3–5 лет и более. Клинически заболевание проявляется упорной нормо– или гиперхромной макроцитарной анемией. Уровень ретикулоцитов в крови нормален или незначительно повышен. Вместе с тем в крови наблюдается высокий эритрокариоцитоз; в костном мозге – резкая гиперплазия красного ростка, нередко мегалобластного, хотя нет снижения уровня витамина В12 в сыворотке. Гранулоцитарный росток в костном мозге нередко омоложен, встречаются уродливые метамиелоциты, палочкоядерные клетки с нарушенной сегментацией ядра, микрогенерации одноядерных мегакариоцитов. Все изменения (анемия без ретикулоцитоза, гиперплазия красного ростка в костном мозге) указывают на неэффективное кроветворение. Однако в отличие от реактивных процессов, при которых картина так называемого неэффективного кроветворения разной природы обусловлена внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, в данном случае речь идет об опухоли красного ростка и определяемом ею нарушении его дифференцировки. Строение эритрокариоцитов может быть нормальным, что затрудняет диагностику опухолевого процесса.

Цитохимически  эритрокариоциты могут давать положительную реакцию на αнафтилацетатэстеразу, не полностью подавляемую фторидом натрия, положительную в отдельных клетках гранулярную PASреакцию и диффузную реакцию на кислую фосфатазу – все это неспецифические признаки, свойственные эритрокариоцитам или гиперплазии красного ростка как опухолевой, так и реактивной природы.

В терминальной стадии процесс сопровождается бластозом в костном мозге и крови, саркомным ростом в лимфатических узлах, селезенке или других органах.

Лимфопролиферативные опухоли

К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В– и Тлимфоцитов. 

Основные нозологические формы:

 хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

 парапротеинемические гемобластозы: а)миеломная болезнь; б) болезнь тяжелых цепей;  в) болезньВальденстрема.

 внекостномозговые лимфоцитарные новообразования;

 кожные лимфоцитарные опухоли.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз – 40–50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.

Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80–90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.

           Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме – обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.

           Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости». Характерный признак хронического лимфолейкоза – полуразрушенные ядра лимфоцитов – тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.

          По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.

Парапротеинемические гемобластозы

Парапротеинемические гемобластозы – опухоли кроветворной системы, субстратом которых являются малигнизированные лимфоциты В и плазматические клетки.

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома) –  парапротеинемический гемобластоз, который характеризуется опухолевым перерождением плазматических клеток.

Миеломная болезнь может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ в общем анализе крови. В дальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом при движении. Частым признаком миеломной болезни является подверженность больных инфекциям в связи со сниженными показателями иммунной системы. Поражение почек наблюдается более чем у половины больных.

        В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки, меняется морфология клеточного субстрата (саркоматизация), иногда миелома лейкемизируется. Общее состояние больных ухудшается, они худеют, появляются потливость, лихорадка без определенных очагов инфекции, не поддающаяся антибактериальной терапии.

                У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия, как правило, нормохромная. Прямой зависимости между тяжестью анемии и величиной костных поражений нет. СОЭ ускорена до 40-60мм/ч.. Миелома БенсДжонса протекает с нормальной СОЭ. Реже СОЭ замедлена изза присутствия криоглобулинов.

        В картине белой крови характерных изменений нет, иногда наблюдается нейтрофилез с умеренным левым сдвигом в формуле, редко гранулоцитопения, в отдельных случаях панцитопения.  Часто встречается абсолютный моноцитоз, реже лимфоцитоз. Эозинофилия регистрируется у 2–3% больных. На ранних стадиях болезни бывают гипертромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в пунктатах костного мозга.

Костный мозг. Световая микроскопия костного мозга является обязательным  исследованием при подозрении на миеломную болезнь. В костном мозге определяются опухолевые миеломные клетки в количестве более 15% от всех клеток пунктата. Эти клетки повторяют морфологические признаки клеток плазматического ряда и напоминают проплазмоциты. Диагноз достоверен при значительном количестве миеломных клеток, появлении атипичных многоядерных плазмоцитов, обнаружении плазмобластов и многоклеточных колоний.

При биохимическом исследовании крови выявляется гиперпротеинемия до 10-12-30 г/л. Электрофоретическое исследование белков плазмы крови производится на сывороточной  электрофореграмме. Появляется узкая полоса в зоне миграции γ- и α2-глобулинов. При этом концентрация γ-фракции уменьшается. Эта полоса называется М-градиент и образуется за счет миграции парапротеина G. При электрофоретическом исследовании определяют также иммунохимический вариант болезни.

Определение в моче белка Бенс-Джонса. Белок Бенс-Джонса обнаруживают в моче тогда, когда миеломные клетки способны синтезировать и секретировать только легкие полипептидные L-цепи. Такой иммунохимический вариант множественной миеломы (самый частый) называется миеломой Бенс-Джонса или болезнью легких цепей. Белок Бенс-Джонса имеет малый молекулярный вес, следовательно легко проходят через неповрежденный почечный фильтр в мочу и могут быть определены там с помощью реакции преципитации.

Контролирующий материал

Задание: по данным гемограммы поставьте предварительный диагноз

Пример гемограммы №1. Характерные признаки:

• по морфологии бластные клетки напоминают лимфобласты, но они лишены специфических цитохимических свойств, что не позволяет их отнести к тому, или иному ряду кроветворения - это и служит основанием для выделения данной формы лейкоза;
• "лейкемический провал" - отсутствие переходных форм между бластными и зрелыми клетками;
• тромбоцитопения с сопутствующим геморрагическим синдромом;
• анемия.
• эритроциты - 3,1·1012/л;
• гемоглобин - 60 г/л;

• цветовой показатель - 0,86;
• ретикулоциты - 0,2%;
• гематокрит - 0,20 л/л;
• в мазке: анизоцитоз +; пойкилоцитоз +;
• СОЭ - 30 мм/ч;
• тромбоциты - 30·109/л;
• лейкоциты - 9,4·109/л;
• эозинофилы - 0%;
• базофилы - 0%;
• недифференцируемые бласты - 85%;
• нейтрофилы:

• юные - 0%;
• палочкоядерные - 0%;
• сегментоядерные - 5%

• лимфоциты - 8%;
• моноциты - 2%

Пример гемограммы №2. Характерные признаки:

• появление в крови миелобластов, отличающихся различной величиной (10..25 мкм), и имеющих правильную округлую форму или овальные очертания. Структура хроматина нежная, в ядрах находятся 1-4 ядрышка различной величины;
• лейкемический провал;
• тромбоцитопения;
• анемия.

• эритроциты - 3,2·1012/л;
• гемоглобин - 95 г/л;
• цветовой показатель - 0,89;
• ретикулоциты - 0,2%;
• гематокрит - 0,31 л/л;
• в мазке: анизоцитоз +; пойкилоцитоз +;
• СОЭ - 22 мм/ч;
• тромбоциты - 150·109/л;
• лейкоциты - 11·109/л;
• эозинофилы - 0%;
• базофилы - 0%;
• миелобласты - 60%;
• промиелоциты - 1%;
• нейтрофилы:

• юные - 0%;
• палочкоядерные - 0%;
• сегментоядерные - 29%

• лимфоциты - 9%;
• моноциты - 1%

Пример гемограммы №3. Характерные признаки:

• гиперлейкоцитоз;
• наличие всех форм гранулопоэза;
• увеличенное число эозинофилов и базофилов;
• тромбоцитоз;
• анемия.

• эритроциты - 3,3·1012/л;
• гемоглобин - 95 г/л;
• цветовой показатель - 0,86;
• ретикулоциты - 0,1%;
• гематокрит - 0,32 л/л;
• в мазке: анизоцитоз +; пойкилоцитоз +;
• СОЭ - 22 мм/ч;
• тромбоциты - 550·109/л;
• лейкоциты - 74·109/л;
• эозинофилы - 5%;
• базофилы - 7%;
• миелобласты - 5%;
• промиелоциты - 10%;
• нейтрофилы:

• миелоциты - 10%;
• юные - 20%;
• палочкоядерные - 22%;
• сегментоядерные - 18%

• лимфоциты - 2%;
• моноциты - 1%

Пример гемограммы №4. Характерные признаки:

• повышенное содержание лимфоцитов, присутствие в крови всех форм лимфопоэза;
• появление лимфоцитов с полуразрушенными ядрами (тельца Боткина-Клейна-Гумпрехта);
• тромбоцитопения;
• анемия.

• эритроциты - 2,7·1012/л;
• гемоглобин - 82 г/л;
• цветовой показатель - 0,91;
• ретикулоциты - 0,2%;
• гематокрит - 0,25 л/л;
• СОЭ - 26 мм/ч;
• тромбоциты - 150·109/л;
• лейкоциты - 320·109/л;
• эозинофилы - 0%;
• базофилы - 0%;
• нейтрофилы:

• юные - 0%;
• палочкоядерные - 3%;
• сегментоядерные - 10%

• лимфобласты - 5%;
• пролимфоциты - 15%;
• лимфоциты - 65%;
• моноциты - 2%

Пример гемограммы №5. Характерные признаки:

• повышенное содержание эритроцитов, гемоглобина, гематокрита;
• увеличение числа ретикулоцитов, появление нормобластов;
• нейтрофильный лейкоцитоз с гиперрегенеративным сдвигом влево;
• базофилия, повышенное содержание моноцитов;
• тромбоцитоз;
• высокая вязкость крови (превышает норму в 5-8 раз);
• замедленная СОЭ.

• эритроциты - 10·1012/л;
• гемоглобин - 233 г/л;
• цветовой показатель - 0,70;
• ретикулоциты - 2%;
• гематокрит - 0,70 л/л;
• в мазке: полихроматофилы, единичные нормобласты;
• СОЭ - 1 мм/ч;
• тромбоциты - 520·109/л;
• лейкоциты - 12·109/л;
• эозинофилы - 5%;
• базофилы - 2%;
• нейтрофилы:

• миелоциты - 4%;
• юные - 4%;
• палочкоядерные - 15%;
• сегментоядерные - 50%

• лимфоциты - 16%;
• моноциты - 3%

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите правильный ответ:

1. Опухолевое заболевание системы крови с диффузным поражением кроветворной ткани называют
A) гематосаркомой
B) лейкемоидной реакцией
C) лейкозом
D) агранулоцитозом
E) пернициозной анемией

2. В основе развития лейкозов лежит
A) повышенная способность клеток к дифференцировке и созреванию
B) повышенная активность антибластомной резистентности организма
C) неконтролируемая пролиферация гемопоэтических клеток
D) пониженная митотическая активность клеток
E) пониженная активность протоонкогенов и трансформирующих онкогенов

3. Для лейкозов характерно
  а) гиперплазия эритроидного ростка красного костного мозга
  б) кровотечения из десен, носа, кишечника
  в) инфекционные осложнения
  г) появление лейкемических инфильтратов в тканях
  д) уменьшение бластных клеток в костном мозге.

4. В основе деления лейкозов на острые и хронические лежит принцип
A) клинический
B) биохимический
C) иммунологический
D) цитоморфологический
E) радиоизотопный

5. Преобладание в крови бластных форм гранулоцитов и отсутствие промежуточных форм созревания с небольшим количеством зрелых клеток (лейкемическое зияние) характерно для
A) хронического лейкоза
B) острого лейкоза
C) лейкемоидной реакции
D) лейкоцитоза
E) лейкопении

6. При лейкозах к проявлениям опухолевой прогрессии относят трансформацию
A) лейкозов в лейкемоидную реакцию
B) лейкозов из моноклоновых в поликлоновые
C) нормобластического типа кроветворения в мегалобластический тип
D) гемопоэтических клеток в жировые клетки
E) гемопоэтических клеток в гормонопродуцирующие клетки

7. Лейкемическое "зияние" (hiatus leukaemikus)- это
A) отсутствие базофилов и эозинофилов в лейкоцитарной формуле
B) появление значительного количества миелобластов в лейкоцитарной формуле
C) отсутствие промежуточных форм при наличии бластных и зрелых форм лейкоцитов
D) увеличение зрелых форм лейкоцитов
E) отсутствие бластных форм лейкоцитов.

8. Лейкоз, при котором в крови имеются все формы дифференцировки гранулоцитов, называют
A) острый миелолейкоз
B) хронический миелолейкоз
C) острый лимфолейкоз
D) хронический лимфолейкоз
E) моноцитарный лейкоз

9. Большое количество бластных клеток в крови характерно для 
A) острого лейкоза
B) хронического лейкоза
C) лейкоцитоза
D) лейкопении
E) лейкемоидной реакции

10. До 90% зрелых лимфоцитов и единичные лимфобласты в лейкоцитарной формуле наблюдаются при
A) остром миелолейкозе
B) хроническом миелолейкозе
C) остром лимфолейкозе
D) хроническом лимфолейкозе
E) моноцитарном лейкозе