кейс по генетике "Фенилкетонурия"

Задача «Фенилкетонурия».

Составитель: А.О.Мякшина,

МАОУ «СОШ № 6» г.Северодвинск

Архангельской обл.

Общая характеристика задачи.

Предмет: Биология (основы генетики и селекции).

Класс: 10.

Цель задачи:

Задача построена на основе материала, предложенного обучающимся  10 классов программой углубленного уровня изучения биологии, для изучения закономерностей наследования признаков.

Действия учащихся:

Данная задача может быть использована как обучающая для самостоятельного получения знаний по теме «Основы генетики», или как контрольная задача для проверки знаний по данной теме, что предполагает обобщение и применение ранее полученных знаний учащимися.

Задача ориентирована на преодоление дефицитов, таких как:

• находить точную информацию в тексте;

• переводить один вид текста в другой (от схемы к словесному описанию);

• работать с составными текстами (сопоставлять, сравнивать, делать заключение);

• при решении задачи неоднократно возвращаться к ее условию;

• использовать результаты решения предыдущего задания для поиска решения следующих заданий внутри текста;

• привлекать личный опыт, известные знания для решения поставленной задачи.

Использованные источники:

1. Литвицкий П. Ф. Моногенные формы патологии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике — Фенилкетонурия // Клиническая патофизиология: учебник. — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 92. — 776 с. — ISBN 978-5-98811-349-2.
2.  Кормление ребёнка, больного фенилкетонурией / Терри Гроссмайер, Breastfeeding a Baby with PKU Архивная копия от 25 августа 2016 на Wayback Machine / New Beginnings, сентябрь-октябрь 1998 года, 153-156 стр.  
3.  Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией. — Екатеринбург, 2005, с. 14

Интернет-источники:

https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/children/phenylketonuria

https://probolezny.ru/fenilketonuriya/

https://бмэ.орг/index.php/ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

https://diseases.medelement.com/disease/

Педагогическая технология: кейс-технология

Кейс (от английского case, случай) - это тип задания, приближенного к жизни. Ближе всего к понятию "ситуационная задача". Отличается сложностью, нелинейностью, вариативностью, отсутствием однозначного решения. Может требовать коллективного решения.

То, что нам написано на роду,

 надо ещё правильно прочитать.

Николай Левицкий 

Фенилкетонурия

Фенилкетонури́я— это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением белкового обмена. Заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Для центральной нервной системы это очень опасно.

 Фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы — аутосомно-рецессивное заболевание, то есть у совершенно здоровых родителей (носителей) могут родиться больные фенилкетонурией дети. Проявляется в возрасте 2–4 месяцев, первые симптомы — вялость, судороги, экзема, «мышиный» запах (запах кетонов). Постепенно развиваются тяжелые поражения головного мозга, приводящие к резкому снижению интеллекта вплоть до идиотии.

Может происходить уменьшение образования пигмента меланина (светлые волосы) за счет уменьшения доли образования тирозина из фенилаланина. Очень важно начать лечение как можно раньше, чтобы избежать последствий токсического действия фенилаланина. Именно поэтому в нашей стране, как и в других странах, действует государственная программа неонатального скрининга. Это значит, что у каждого новорожденного в родильном доме на 3-4 день от рождения должны взять капельку крови и проверить на наличие некоторых заболеваний, в том числе и ФКУ. Если с первых дней жизни полностью исключить (или существенно ограничить количество) фениаланин из рациона больного ребенка до полового созревания, симптомы не развиваются.

 Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёллинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития. В Норвегии заболевание также известно под названием «болезни Фёллинга» (норв. Føllings sykdom) в честь открывателя.

Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медиков под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришёл только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорождённых (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг).

Болезнь обусловлена мутациями в гене PAH, который кодирует фенилаланин-4-гидроксилазу. Ген PAH локализован в HSA12q24.1. Описано несколько десятков мутаций этого гена в разных популяциях. Существуют диагностические системы на основе ПЦР, которые позволяют выявлять гетерозиготное носительство. В последнее время разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии: заместительная терапия фенилаланинлиазой — растительным ферментом, который катализирует расщепление фенилаланина на безвредные метаболиты, и генная терапия путем встраивания в геном нормального гена фенилаланингидроксилазы. 

В большинстве случаев заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH4). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фениломолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остаётся неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гемато-энцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина.

Несоблюдение низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении). Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению. Вовремя поставленный диагноз и адекватное лечение всегда дают положительный результат. Даже в случае задержки постановки диагноза есть огромные шансы наверстать упущенное. Правильно рассчитанная диета поможет восстановить потенциал ребенка, а дополнительные развивающие занятия и внимание со стороны родных и педагогов помогут ребенку развиваться дальше. Очень важно, чтобы родители всегда помнили, что здесь компромиссов быть не может - строжайшая диета необходима.

Выделены и описаны атипичные формы фенилкетонурии, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — генотерапия этого тяжёлого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии.

Распространённость заболевания варьируется в различных группах населения. Например, среди европеоидных жителей США встречается в среднем в 1 случае на 10000. Наиболее высокий уровень — в Турции: 1 из 2600. В Финляндии и Японии уровень фенилкетонурии крайне низок: менее 1 случая на 119000 рождений. В исследовании 1987 года в Словакии среди отдельных цыганских популяций были обнаружены сверхвысокие уровни фенилкетонурии из-за инбридинга: 1 случай на 40 рождений. Мужчины и женщины страдают в равной степени.

При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей. Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга.

Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке. Так, например, на этикетках ряда безалкогольных напитков после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии».

При рождении ребёнка в роддомах на 3—4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врождённых заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.

Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений.

Расчет диеты для больного фенилкетонурией проводит врач с учётом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.

В Российской Федерации детям в возрасте до 18 лет по этому заболеванию безусловно устанавливается категория «ребёнок-инвалид».

Задание № 1. «Верно-неверно»

Задание: определите, верное или неверное утверждение. Аргументируйте свой выбор.

1. При ФКУ содержание фенилаланина в крови снижается.
2. ФКУ клинически можно выявить в первые дни жизни ребенка.
3. У большинства детей, страдающих ФКУ светлые волосы и голубая радужная оболочка.

Задание № 2. Тест

1. Популяционная частота фенилкетонурии в европейских популяциях составляет

1) 1: 700

2) 1: 1000

3) 1: 2000

4) 1: 4000

5) 1: 10 000

2. Для фенилкетонурии характерны

1) высокий уровень фенилаланина в крови, взятой по скринингу

2) задержка психомоторного развития, микроцефалия

3) гипопигментация радужки, волос, кожи

4) судороги

5) «мышиный запах»

6) бисексуальное строение наружных половых органов

3. Основным способом лечения фенилкетонурии является

1) диетотерапия с исключением фруктов

2) диетотерапия с ограничением/исключением молока

3) диетотерапия с ограничением сахара

4) диетотерапия с исключением животного белка

5) диетотерапия с ограничением естественного белка и введением гидролизатов белка

4. Профилактика повторного рождения в семье ребенка больного ФКУ включает  

1) ДНК- диагностика мутаций у имеющегося больного ребенка и родителей

2) прием фолиевой кислоты до наступления планируемой беременности

3) УЗИ плода в 12 недель беременности

4) обращение в генетическую консультацию

5) диагностическая система на основе ПЦР

5. ФКУ связана с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента

1) ДНК-полимераза

2) фенилаланин-4-гидроксилаза

3) пепсин

4) трипсин

5) лигаза

6. Укажите вероятность рождения больных детей в семье, в которой отец болен ФКУ, но развитие болезни у него было предотвращено диетой, а мать гетерозиготна по анализируемому гену:

1) 100%

2) 50%

3) 25%

4)  0%

Задание № 3.

Задание: выскажите предположение и обоснуйте его.

1. В больницу поступил 9-летний мальчик с отставанием в умственном и физическом развитии. В крови повышенное количество фенилаланина. Блокировка какого фермента привело к такому состоянию?
2. У ребенка 6 месяцев наблюдается резкое отставание в психомоторном развитии, бледная кожа с экзематозными изменениями, светлые волосы, голубые глаза, приступы судорог. Какой лабораторный анализ крови и мочи позволит поставить диагноз?
3. У больного при обследовании в моче и крови найдена фенилпировиноградная кислота. Был установлен диагноз - фенилкетонурия. Каким методом ее можна подтвердить?
4.  У ребенка в крови повышенное количество фенилпировиноградной кислоты. Какой вид лечения необходим при фенилкетонурии?

Задание №4

Задание: решите задачу

Фенилкетонурия — наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислоты фенилаланина. Заболевание характеризуется главным образом поражением нервной системы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Какова вероятность (%) рождения больного ребенка в семье:

1) где мать гетерозиготна по обеим парам генов, а отец – болен?

2) где оба супруга гетерозиготны по обеим парам генов?

Задание № 5

 Задание: решите ситуационную задачу

У здоровых родителей родился ребёнок с наследственным заболеванием фенилкетонурией (аутосомно-рецессивный тип наследования).

1. Объясните причину рождения больного ребёнка.

2. Какой вид изменчивости проявился в данном случае? Назовите все возможные механизмы возникновения такой изменчивости.

3. Назовите другие виды изменчивости и охарактеризуйте их.

4. Определите вероятность рождения здорового ребёнка у этих родителей.

5. Применение какого метода генетики человека поможет точно установить гомозиготность новорожденного по гену фенилкетонурии?

Лист ответов

Задание №1

Деятельность: выявление информации в тексте и сопоставление ее с предложенными вариантами ответов.

Ответ:

1. При ФКУ содержание фенилаланина в крови снижается - неверно

(При ФКУ происходит накопление фенилаланина в жидких средах организма.)

2. ФКУ клинически можно выявить в первые дни жизни ребенка - неверно

(При рождении ребенок выглядит здоровым.)

3. У большинства детей, страдающих ФКУ светлые волосы и голубая радужная оболочка. – верно

(Это связано с недостаточным образованием меланина)

Критерии оценивания:

Сделан правильный выбор и приведено обоснование – 3 балла.

Сделан 1 неправильный выбор, или не приведено 1обоснование – 2 балла.

Сделано 2 неправильных выбора, или не приведено 2обоснование – 1 балл

Ответ неверный – 0 баллов.

Задание №2

Деятельность: выбор всех правильных ответов из предложенных.

Ответ:

1.5

2.1345

3.24

4.145

5.2

6.2

Критерии оценивания:

Правильный ответ в 1, 5, 6  вопросе – 1 балл

Правильный ответ в 2, 3, 4  вопросе – 2 балла (без ошибок), 1 балл (1 ошибка),  0 баллов (2 и более ошибок)

Задание №3

Деятельность: высказать предположение и обосновать его.

1. Ответ: Фенилаланин-4-монооксигеназа

Фермент фенилаланин-4-монооксигеназы катализирует превращение фенилаланина в тирозин (гидроксилирование). При врожденном дефекты этого фермента (болезнь - фенилпировиноградная олигофрения) фенилаланин превращается не в тирозин, а в фенилпируват, который накапливается в клетках ЦНС, крови и мочи (фенилкетонурия). У таких детей наблюдается умственная и физическая отсталость

2. Ответ: Определение концентрации фенилпирувата

Определение концентрации фенилпирувата подтверждает (или исключает) диагноз фенилкетонурии - врожденного дефекта обмена аминокислоты фенилаланина, при котором нарушается психическое развитие ребенка. Светлый цвет волос и глаз объясняется пониженным синтезом пигмента меланина.

3. Ответ: Биохимическим

Установление диагноза - фенилкетонурия - проводится на основании наличия фенилпировиноградной кислоты в крови или моче. Такое определение производится биохимическим методом по реакции с трихлоруксусной железом.

4. Ответ: диетотерапии

Главным видом лечения при фенилкетонемии является диетотерапия, которая заключается в потреблении смесей, в которых практически отсутствует фенилаланин, но есть тирозин.

Критерии оценивания каждого задания:

Дан правильный ответ и приведено обоснование – 2 балла.

Дан правильный ответ, но не приведено обоснование – 1 балл.

Ответ неверный – 0 баллов.

Задание № 4 

Деятельность: решение задачи

Решение:
F - ген выработки фенилаланина;

f - ген нарушения выработки фенилаланина (фенилкетонурия).

1. Вероятность (%) рождения больного ребенка в семье, где мать гетерозиготна по обеим парам генов, а отец - болен

Схема скрещивания:

P: Ff   x     ff
Г: F, f       f
F1: 1Ff - 50%; 1ff - 50%.
Наблюдается 2 типа генотипа. Расщепление по генотипу - (1:1).
Фенотипы:
Ff - здоровый организм - 50%;
ff - больной альбинизмом - 50%.
Наблюдается 2 типа фенотипа. Расщепление по фенотипу - 1:1.

Таким образом, вероятность (%) рождения больного ребенка в семье, где мать гетерозиготна по обеим парам генов, а отец - болен составляет 50%. 

2. Вероятность (%) рождения больного ребенка в семье, где оба супруга гетерозиготны по обеим парам генов

Схема скрещивания:

P: Ff   x     Ff
Г: F, f       F, f
F1: 1FF - 25%; 2Ff - 50%; 1ff - 25%.
Наблюдается 3 типа генотипа. Расщепление по генотипу - (1:2:1).
Фенотипы:
FF - здоровый организм - 25%;
Ff - здоровый организм - 50%;
ff - больной фенилкетонурией - 25%.
Наблюдается 2 типа фенотипа. Расщепление по фенотипу - 3:1.

Таким образом, вероятность (%) рождения больного ребенка в семье, где оба супруга гетерозиготны по обеим парам генов составляет 25%.

Критерии оценивания:

Задача решена верно, есть две схемы скрещивания, есть ответы – 3 балла

Допущена одна ошибка, нет элементов схемы скрещивания, нет ответа – 2 балла

Допущены две ошибки, нет элементов скрещивания, нет ответов – 1 балл

Решение неверное – 0 баллов

Задание № 5

Деятельность: решение ситуационной задачи

Ответ:

1.Причина рождения ребёнка, больного фенилкетонурией, гетерозиготность родителей по рецессивному гену (а). Согласно второму закону Менделя вероятность рождения гомозиготного по рецессивным аллелям организма (аа) при скрещивании двух гетерозигот (Аа) равна 25%:

Р Аа х Аа

g A a A a

F AA 2Aa aa .

2.Вероятность рождения следующего ребёнка здоровым – 75%: 25% - гомозиготного по доминантному гену, 50% - гетерозиготного.

3.Для неонатальной диагностики фенилкетонурии следует использовать биохимический метод определения в моче новорожденного токсических продуктов нарушения метаболизма фенилаланина.

В данном случае проявилась генотипическая комбинативная изменчивость. В основе её возникновения лежит:

- разнообразие гамет (для независимого наследования – независимое расхождение хромосом в анафазе мейоза I; для сцепленного – кроссинговер);

- случайная встреча гамет (в данном случае);

- случайная встреча родительских пар.

Различают также мутационную генотипическую изменчивость, которая обусловлена изменением генотипа в результате мутаций, и фенотипическую изменчивость, связанную с воздействием факторов среды.

Критерии оценивания:

Даны правильно все пояснения к вопросам – 3 балла

Допущена одна ошибка, нет пояснения – 2 балла

Допущено две ошибки, нет пояснения – 1 балл

Ошибок более двух – 0 баллов