Типы нежелательных лекарственных реакций и их генетические предпосылки

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой серьезную клиническую проблему. Генетические факторы могут определять индивидуальную восприимчивость к лекарствам. Детерминанты восприимчивости включают кинетические факторы, такие как полиморфизмы генов ферментов цитохрома P450, и динамические факторы, такие как полиморфизмы в мишенях для лекарств. Относительная важность этих факторов будет зависеть от характера НЛР; 

В большинстве случаев будет задействовано более одного гена. С клинической точки зрения НЛР можно разделить на два основных типа: тип A и тип B.

Реакции типа А предсказуемы на основе известной фармакологии лекарства и часто представляют собой преувеличение известной первичной и / или вторичной фармакологии лекарства. Нежелательные реакции типа B представляют собой причудливые реакции, которые нельзя предсказать из известной фармакологии препарата и не обнаруживают явной зависимости от дозы. Побочные реакции на лекарства подразделяются на шесть типов: дозозависимые, не дозозависимые, дозозависимые и временные (хронические), временные (отложенные), абстинентный (конец использования) и неудачи терапии.

Сроки, характер заболевания, результаты исследований и повторное обследование могут помочь приписать причинно-следственную связь предполагаемой нежелательной реакции на лекарство. Лечение включает отмену препарата и лечение его эффектов. Генетически детерминированные вариации в структуре фермента могут сделать фермент более чувствительным к действию лекарства, что приведет к токсичности. Типичным примером является дефицит G6PD, связанное с полом расстройство, которым страдают около 200 миллионов человек во всем мире. Большое количество препаратов вызывают гемолиз эритроцитов у пациентов с дефицитом G6PD. Полиморфизм промотора, который ухудшает транскрипционный ответ ацетилхолинэстеразы при воздействии ингибиторов этого фермента, недавно был признан новым механизмом нейротоксических побочных эффектов. Выявлено два функционально активных варианта с частотами аллелей 0,006 и 0,012. У пациента с повышенной чувствительностью к пиридостигмину ацетилхолинэстеразы были обнаружены повышенные конститутивные концентрации ацетилхолинэстеразы в результате нарушения двух соседних сайтов связывания HNF3. Полиморфизмы промоторов могут иметь значение при синдроме множественной химической чувствительности, плохо определенном синдроме с неясным патогенезом. Первоначальные исследования генетических предрасполагающих факторов для иммуноопосредованных побочных реакций в значительной степени сосредоточены на роли главного комплекса гистосовместимости (MHC). Фенотипирование HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) и, наконец, генотипирование позволило идентифицировать различные типы HLA, которые связаны с нежелательными реакциями. Считается, что предрасположенность к таким нежелательным реакциям является многофакторной и включает многие гены, которые взаимодействуют с факторами окружающей среды. Генетический полиморфизм является источником вариабельности реакции организма на лекарства. Что касается нежелательных реакций, наибольший интерес вызывает участие фармакокинетических факторов и, в частности, метаболизм лекарств. В настоящее время растет понимание того, что генетические вариации в мишенях для лекарственных средств (фармакодинамические факторы) также могут предрасполагать к развитию нежелательных реакций. В будущем профилирование однонуклеотидного полиморфизма (SNP) всего генома может позволить объективный метод определения генетических предрасполагающих факторов для НЛР. Общую клиническую пользу генотипирования для предотвращения нежелательных реакций необходимо доказать с помощью проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований.