Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"
презентация к уроку

Говорухина Ирина Сергеевна

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств

Скачать:

ВложениеРазмер
Файл tz_no_5_sroki_godnosti_i_stabilizatsiya_ls.pptx1.66 МБ

Предварительный просмотр:

Чтобы пользоваться предварительным просмотром презентаций создайте себе аккаунт (учетную запись) Google и войдите в него: https://accounts.google.com

Подписи к слайдам:

Слайд 1

Теоретическое занятие № 5 « Сроки годности и стабилизация ЛС»

Слайд 2

План : 1. Сроки годности ЛВ 2. Стабилизация ЛС. 3. Стабильность как фактор качества лекарственных средств 4. Влияние условий получения и степени чистоты на стабильность лекарственных средств 5. Условия хранения лекарственных средств 6. Хранение ЛФ, изготавливаемых в аптеках 7. Влияние химического состава упаковочного материала на стабильность ЛС 8. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных средств 9. Методы ускоренного определения стабильности лекарственных средств 10. Пути повышения стабильности лекарственных средств

Слайд 3

1.Сроки годности ЛС. Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности — это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государствен­ного стандарта качества. Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов (рис). На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы.

Слайд 4

К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: - поглощение и потеря воды; - изменение фазового состояния, напри­мер плавление, испарение или сублимация, - расслаивание , - укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор аммиака, бромкамфора , йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться со­держание ЛВ в лекарственной форме.

Слайд 5

Химические процессы протекают в виде реакций гидролиза, окис­ления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соеди­нений . Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению ста­бильности ЛС и инфицированию человека. Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространен­ными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические ве­щества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.

Слайд 6

Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стек­ла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорби­новой кислоты, аминазина , эрготала , ПАСКа , викасола , витаминов, антибио­тиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует разви­тию микрофлоры.

Слайд 9

2.Стабилизация ЛС. Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией. Используют два метода стабилизации лекарств — физический и химиче­ский (рис. 2.8). Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды . В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стой­кости лекарств в процессе их приготовления и при хранении .

Слайд 10

Например, ис­пользуется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный рас­твор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 — 2 сут , в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2 — 3 лет. Ампулирование растворов можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а так­же микрокапсулирование .

Слайд 11

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологи­ческих свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для ле­карств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической

Слайд 12

Химические процессы, происходящие при хранении ЛС. Чаще наблюдается гидролиз — взаимодействие веществ с водой. Гидролизу подвергаются соедине­ния различных классов: соли, эфиры, белки, углеводы, жиры и т.д. Наиболее часто встречающимся типом гидролиза является гидролиз солей.

Слайд 13

Гидролиз солей , образованных слабым основанием и сильной кислотой, проис­ходит, например, в растворах солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований . Нагревание раствора во время стерилизации и разведение увели­чивают степень гидролиза. Усиление гидролиза происходит при подщелачивании раствора силикатами щелочных металлов, входящих в состав стекла

Слайд 14

Это возможно в растворах солей стрихнина, папаверина и других веществ даже при незначительном повышении рН. При значительном увеличении рН раствора наблюдается образование сравнительно сильных свободных оснований, напри­мер, прокаина . Если основание хорошо растворимо в воде (например, основа­ние эфедрина), то осадок не выпадает. Иногда свободное основание алкалоида не образует осадка вследствие взаимодействия со щелочью. Например, в слу­чае морфина, апоморфина , адреналина образуются растворимые в щелочной среде феноляты.

Слайд 15

Растворы солей, образованные слабым основанием и сильной кислотой, стабилизируют добавлением 0,1 моль/л раствора соляной кислоты. Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой (раство­ры натрия нитрита, натрия тиосульфата, кофеин- бензоата натрия), усиливает­ся в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо добавление раствора натрия гидроксида или натрия водородкарбоната (гидрокарбоната).

Слайд 16

Гидролиз солей, образованных слабым основанием и слабой кислотой, протека­ет практически до конца (например, гидролиз ацетата свинца). Органические соединения, имеющие сложноэфирные, амидные, лактонные , гликозидные и некоторые другие связи, легко подвергаются гидролизу в вод­ных растворах с образованием двух и более веществ. Например, гидролиз слож­ных эфиров происходит как в кислой, так и в щелочной среде (омыление).

Слайд 17

Примерами омыления сложных эфиров может служить разложение прокаина (в нейтральных и слабощелочных растворах) с образованием диэтиламиноэтанола и n - аминобензойной кислоты; скополамина гидрохлорида (в щелочном растворе) с образованием аминоспирта ( скопина ) и троповой кислоты.

Слайд 18

Аналогично сложным эфирам гидролизуются амиды кислот, например, никотинамид . Однако в этом случае гидролиз протекает очень медленно и возможен только при нагревании с раствором гидроксида натрия. Гидролизу под­вергаются также полисахариды и сердечные гликозиды. При стабилизации раз­личных органических веществ рекомендуется использовать разные стабилиза­торы. Например, для стабилизации растворов сердечных гликозидов ( дигитоксина и ацетилдигитоксина ) применяют фосфатный или ацетатный буферные растворы, а для растворов гликозидов наперстянки — раствор гидроксида на­трия (0,1 моль/л).

Слайд 19

Изменение рН среды не является единственным способом стабилизации лекарственных веществ в растворах. В последнее время используются ПАВ ( мицеллообразование ), ВМС (образование более стойких комплексных соеди­нений) и др. Окисление ЛС при хранении происходит под воздействием кислорода возду­ха. Характерными признаками окисления являются: изменение окраски ЛВ или его раствора; появление опалесценции. Например, при хранении легко окисляются препараты железа(П), витамины А и С.

Слайд 20

Лекарственные средства, разрушающиеся под влиянием света и кислорода, становятся непригодными к применению, а в некоторых случаях и опасными для здоровья. Например , обнаружено, что введение в организм адренохрома (окисленного адреналина) может быть причиной появления галлюцинаций.

Слайд 21

Поэтому раствор адреналина гидрохлорида после вскрытия флакона необхо­димо использовать как можно быстрее. Известно также, что продукты окисле­ния резорцина обладают рвотным действием, а хлороформ под действием кислорода воздуха на свету легко образует токсические продукты (фосген, хлор, хлористый водород). Легко окисляются также альдегиды и производные фенотиазина .

Слайд 22

В процессе приготовления растворов таких веществ, как аскорбиновая кис­лота, адреналина гидротартрат , викасол , новокаинамид , этилморфина гидро­хлорид, производные фенотиазина и других веществ, содержащих карбониль­ные, фенольные, спиртовые, аминогруппы с подвижными атомами водорода, и при их тепловой стерилизации в присутствии кислорода происходит окисле­ние с образованием токсичных продуктов.

Слайд 23

На практике применяют различные методы, замедляющие процессы окис­ления: - использование ингибиторов окислительного процесса — веществ, содержа­щих атомы серы, фосфора, азота и способных разрушать гидроперекиси ( водородпероксиды ), замедлять окислительный процесс; - применение комплексообразователей ( трилон Б, тетацин -кальций), способ­ных связывать катионы металлов переменной валентности (железо, кобальт, медь, никель, хром и др.), катализирующих образование гидроперекисей; - использование соляной кислоты или буферных растворов для снижения рН (гидроксид-ионы катализируют скорость реакции окисления).

Слайд 24

Лекарственные средства могут взаимодействовать также с углекислым газом воздуха: например, оксид магния превращается в карбонат магния основной. В реакцию с С0 2 вступают соли щелочных металлов и слабых органических кислот (натриевые соли сульфаниламидов, производные барбитуровой кисло­ты), неорганические препараты меди, цинка, железа.

Слайд 25

Под воздействием света, температуры и при изменении рН среды возможно превращение оптически активного ЛВ в его оптический изомер (реакции ра­цемизации). Образующиеся оптические изомеры могут обладать сниженным фармакологическим эффектом, не обладать таковым или проявлять токсич­ность. Например, левовращающий оптический изомер адреналина гидрохло­рида в 15 —20 раз активнее правовращающего.

Слайд 26

Антибиотик левомицетин пред­ставляет собой £-(-)-трео-1-л-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропанди-ол-1,3. Его эритро -формы — токсичные вещества; Ь-(+)- трео -изомер (право­вращающий антипод левомицетина) — физиологически неактивен. При хранении ЛВ под влиянием температуры, света и изменения рН сре­ды протекают реакции полимеризации и поликонденсации. Например, при хране­нии формалина при температуре ниже 9°С образуется твердое вещество — параформ .

Слайд 27

Стабилизаторы. Примером комплексного подхода к стабилизации легко-окисляемых лекарственных веществ может быть технология получения раство­ра апоморфинагидрохлорида для инъекций. Наличие двух фенольных гидроксилов в молекуле апоморфина обусловливает возможность окисления его кис­лородом воздуха. При этом водные растворы приобретают сине-зеленую окрас­ку, а активность препарата значительно снижается.

Слайд 28

Для получения устойчиво­го лекарственного препарата при его приготовлении используют комбиниро­ванный стабилизатор, состоящий из анальгина (обрывает цепи окисления пу­тем связывания пероксидных радикалов) и цистеина (разрушает гидропероксиды ). Для устранения каталитического действия гидроксид-ионов к раствору добавляют соляную кислоту. При приготовлении раствора прокаина в качестве стабилизатора использу­ют 0,1 моль/л раствор соляной кислоты (рН 3,8 — 4,5). При сочетании прока­ина с другими веществами растворы готовят по-разному.

Слайд 29

В смеси с аскорбиновой кислотой стабилизатор не добавляют, так как кислота обладает восстановительными свойствами и играет роль антиоксиданта. В смеси с хлоридами натрия, калия и кальция (в прописи раствора для анестезии по Вишневскому) вводят стабилизатор. К смеси прокаина с раствором адреналина гидрохлорида добавляют стабилизатор, состоящий из салициловой кислоты, натрия сульфита и натрия метабисульфита (натрия пиросульфита Na 2 S 2 0 5 ).

Слайд 30

Для предотвращения окислительно-восстановительных процессов в растворах используют прямые антиоксиданты (натрия сульфит, натрия пиросульфит , метионин, кислоту аскорбиновую, цистеин и др.), обладающие высоким восстановительным потенциалом, и косвенные антиоксиданты — комплексообразователи (многоосновные карбоновые кислоты , оксикислоты — лимонную, салициловую, виннокаменную , динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты ( трилон Б) и кальциевую соль трилона Б ( тетацин ), унитиол , а также аминокислоты, тиомочевину ).

Слайд 31

Загрязнение фармацевтических препаратов микробами (микробная контаминация ) возможно на всех стадиях их производства, хранения, транспортировки и применения. Вещества, обеспечивающие устойчивость ЛС к микроб­ному загрязнению (контаминации) называют противомикробными стабилизаторами или консервантами. Консерванты — вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарствах.

Слайд 32

Применение консервантов требует особой осторожности и повышенного внимания, так как они могут обладать аллергическим, канцерогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием. Учитывая эти особенности консерван­тов, а также их химическую активность, в настоящее время консерванты при­меняют только в том случае, если физическими методами и специальными технологическими приемами невозможно предотвратить микробную контами­нацию лекарств.

Слайд 33

К консервантам, вводимым в состав лекарственных средств, предъявляются следующие требования: они должны быть без запаха, вкуса, цвета; равномерно распределяться в лекарственной форме; сохранять химическую устойчивость и антимикробную активность в средах с различными значениями рН и температу­ры; действовать на широкий спектр микроорганизмов при малых концентраци­ях либо быть особенно эффективными по отношению к отдельным их видам; не должны способствовать образованию устойчивых форм микроорганизмов, ока­зывать токсическое, аллергизирующее и раздражающее действие на организм человека; действовать в течение всего срока хранения и применения лекарства .

Слайд 34

Например , в офтальмологических лекарственных формах применяют кон­сервант неорганической природы — борную кислоту, но с осторожностью сле­дует использовать эфиры л- гидроксибензойной кислоты, так как они могут оказывать раздражающее действие на ткани глаза .

Слайд 35

Продукты жизнедеятельности микроорганизмов одновременно могут ини­циировать различные реакции химического разложения компонентов лекар­ства. Поэтому контроль микробной обсемененности лекарств важен с точки зрения их химической стабильности, пирогенности .

Слайд 36

Отдельную группу стабилизаторов состав­ляют поверхностно-активные вещества (ПАВ), обеспечивающие стабильность дисперсных си­стем (эмульсий, суспензий, аэрозолей). Мо­лекулы ПАВ обычно состоят из двух частей, противоположных по своей природе. На од­ном конце молекулы находится гидрофиль­ная (полярная) группа, способствующая ра­створению ПАВ в воде (рис. 2.9), вторая часть молекулы — гидрофобная — представляет со­бой длинную углеводородную цепь, характе­ризующую растворимость ЛВ в липофильных растворителях. Последняя тем выше, чем длиннее углеводородная цепь.

Слайд 37

В зависимости от особенностей химического строения и способности к иони­зации все ПАВ можно разделить на четыре основные группы: - анионактивные, - катионактивные , - неионогенные, - амфотерные .

Слайд 38

Анионактивные ПАВ (соли высших жирных кислот, соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, напри­мер натрия лаурилсульфат ) благодаря высокой смачивающей и эмульгирую­щей способности используются для получения стойких лекарственных систем с неполярными или анионными лекарственными веществами.

Слайд 39

Стабилизаторы -эмульгаторы имеют дифильные молекулы, обладающие срод­ством как к гидрофильным, так и гидрофобным жидкостям, и относятся к ПАВ. Избирательно адсорбируясь на границе раздела фаз, они понижают по­верхностное натяжение, образуют поверхностную пленку. Образующийся адсорбционно-сольватный слой обладает известной механической прочностью и сообщает системе устойчивость. Все стабилизаторы-эмульгаторы, в роли кото­рых выступают ПАВ, избирательно растворяются в гидрофильной или гидро­фобной жидкости, чем в основном и обусловлен тип образующейся эмульсии.

Слайд 40

К эмульгаторам-стабилизаторам эмульсий «масло — вода» относят натураль­ные гидроколлоиды : - камеди , - слизи , - вещества типа углеводов, - эмульгаторы бел­ковой природы (желатин, сухое молоко) - синтетические эмульгаторы: анион­активные, катионактивные и неионогенные.

Слайд 41

Эмульгаторами эмульсии «вода—масло» (в/м) служат ланолин, воск, спер­мацет, высшие спирты, соли многовалентных металлов с жирными кислотами, эфиры различных спиртов с насыщенными жирными кислотами (глицерин- моностеарат , диэтилгликольмоностеарат ), моноэтаноламиды жирных кислот, сорбитаны ( спаны ) — эфиры ангидросорбита и жирных кислот.

Слайд 42

В эмульсии в качестве консервантов и антисептиков вводят эфиры п- гидроксибензойной кислоты ( парабены ), кислоты, фенолы. В щелочной среде парабены гидролизуются. Кислоты бензойную и сорбиновую используют при рН < 5, т.е. преимущественно в молекулярной форме.

Слайд 43

Стабилизация повышает срок годности ЛС. Установленные сроки хране­ния ЛС являются обязательными для любого типа фармацевтической продук­ции. Например , аптеки должны соблюдать следующие сроки хранения экстем-порально приготовленных лекарств: водные растворы глюкозы и бензилпени-циллина — 1 сут ; глазные капли и инъекционные растворы — 2 сут ; настои,твары и слизи — 2 сут ; эмульсии и суспензии — 3 сут ; остальные лекарства — 10 сут . По истечении указанных сроков хранения лекарства подлежат изъятию и больным не выдаются.

Слайд 44

Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной по­тере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия. Из физических факторов наибольшее влияние на стабильность лекарств оказывают температура, свет и влажность. Особенно велика роль температурного режима на стабильность ЛВ. Известно, что с повышением температуры резко возрастает скорость химических реакций.

Слайд 45

Снижение температуры оказывает различное воздействие на ЛС. Так, ампулированные растворы, содержащие 0,1% адре­налина гидрохлорида, 25-40% глюкозы, 25% магния сульфата, 10% кальция хлорида, 5% эфедрина гидрохлорида, сохраняют свои качества при понижении температуры даже до -43°С. В то же время бактерийные и некоторые другие ЛС разлагаются при температуре ниже 0°С, а растворы некоторых антибиотиков ( канамицина сульфата, эритромицина и др.) разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 0 до 20°С.

Слайд 46

Свет также по-разному влияет на ЛВ. Обычно воздействие света ускоряет разложение. Сухие кристаллические вещес­тва более устойчивы к свету, чем растворы. Гигроскопичные вещества после растворения в кристаллизационной воде по­вышают светочувствительность. Воздействие света усиливается в присутствии катализаторов, которые активизируют хи­мические процессы. Фотокаталитические процессы происходят в кристаллических веществах только в поверхностном слое.

Слайд 47

При хранении на свету некоторых ЛС, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изменение окраски, формы кристаллов. Другие на свету сохраняются лучше, чем в темноте. ЛС, содержащие соли железа ( II ), стабильны и повышают устойчивость к свету других ЛВ.

Слайд 48

Влажность воздуха — один из факторов, активно снижающих стабильность ЛС. Пониженная влажность воздуха, повы­шенная температура уменьшают содержание кристаллизационной воды в ЛВ. Это приводит к росту концентрации ЛВ, а также к изменениям физических свойств (формы кристаллов, растворимости и т.д.). Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных ЛВ. В результате могут измениться внешний вид, окраска, концентрация ЛВ. Вследствие этих процессов образуются продукты разложения и снижается фармакологическая активность.

Слайд 49

Химические процессы, происходящие при хранении ЛС, сложны и многообразны. Они тесно связаны с влияни­ем физических факторов (температуры, света, влажности). Знание механизма и скорости протекания этих процессов дает возможность устранять или замедлять ход химических реакций, а следовательно, повышать стабильность ЛВ. Гидролиз, реакции окисления-восстановления, декарбоксилирования , фотохимическая деструкция, изомеризация — таков далеко не полный перечень химических процессов, которые могут происходить при хранении ЛВ.

Слайд 50

Гидролиз — химический процесс, наиболее часто происходящий при хранении ЛВ, производных сложных эфиров, ами­дов, лактонов, лактамов, имидов , уретанов, уреидов и других классов химических соединений. Некоторые ЛВ гидролизуются даже в кристаллическом виде, особенно при повышенной температуре и влажности воздуха. Значительно активизи­руется процесс гидролиза в присутствии следов солей металлов (меди, цинка, железа и др.).

Слайд 51

Наиболее существенное влияние на скорость гидролиза ЛВ в растворах оказывают растворители и рН среды. Обычно растворителем служит вода. Для приготовления растворов ЛВ, практически нерастворимых в воде, используют раститель­ные масла. Растворителями могут также быть пропиленгликоль , диметилсульфоксид , полиэтиленоксид-400, этилолеат , бензилбензоат . Константа скорости гидролиза при использовании этих растворителей, например пропиленгликоля в со­четании с водой, заметно снижается.

Слайд 52

Ингибируют процесс гидролиза, действуя растворами хлороводородной кислоты, буферными растворами или раство­рами щелочей. Выбор стабилизатора зависит от химических свойств ЛВ. Константа скорости гидролиза зависит от рН рас­твора. Можно установить интервал значений рН среды, при котором константа скорости реакции имеет минимальную ве -личину. Константа скорости гидролиза зависит также от ионной силы раствора, диэлектрической постоянной. Поэтому в качестве стабилизатора используют хлорид натрия и другие соли.

Слайд 53

Окисление — процесс, являющийся одной из причин разложения ЛВ. Некоторые из них (производные фенолов) окис­ляются, находясь в кристаллическом состоянии. Процесс окисления заметно активизируется при растворении. Особенно легко окисляются Л В, проявляющие активные восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды , производные фенотиазина и др.). Признаки окисления — изменение окраски Л В или его раствора, появление опалесценции.

Слайд 54

Основным фактором, вызывающим окисление, является кислород, содержащийся в воздухе. Процесс окисления за­метно активизируется при повышенной температуре и влажности, ультрафиолетовом облучении. Процесс окисления ка­тализируют различные примеси. Особенно велика роль даже небольших количеств примесей тяжелых металлов, в частно­сти железа ( III ), меди ( II ), свинца, никеля и др. Очень часто процессу окисления предшествует процесс гидролиза ( сульфацил натрия) или, наоборот, гидролитическое расщепление следует за окислительным процессом (аскорбиновая кисло­та).

Слайд 55

Система мер, направленных на предохранение ЛВ от окисления, сводится прежде всего к уменьшению влияния атмо­сферного кислорода или максимальному удалению примесей, катализирующих процесс окисления. Используя окислите­ли, можно смоделировать процесс окисления. Если затем сравнить полученные продукты окисления стандартного образца и продукты разложения ЛВ, то можно сделать заключение о механизме процесса окисления. Это позволяет решать вопрос о пу­тях стабилизации, так как станут известны факторы, влияющие на скорость реакции окисления.

Слайд 56

При хранении ЛВ могут происходить процессы изомеризации. Реакции рацемизации (образования рацематов) являют­ся причиной значительного снижения фармакологического действия ЛВ, обладающих оптической активностью. Оптиче­ские изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз.

Слайд 57

Например, левовращающий оптический изомер адреналина в 15-20 раз активнее правовращающего. Поэтому в медицинской практике приме­няют /-изомер. В растворе адреналина постепенно происходит процесс рацемизации — образования смеси обоих изоме­ров. Этот процесс сопровождается заметным снижением активности ЛВ.

Слайд 58

3 . Стабильность как фактор качества лекарственных средств. Стабильность (устойчивость) ЛВ и его качество тесно связаны между собой. Исследование стабильности ЛС в зависи­мости от различных факторов, установление сроков годности ЛВ — одна из важнейших проблем, решением которой за­нимаются специалисты различных областей фармации, в том числе фармацевтической химии.

Слайд 59

Критерием стабильности служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложе­ния ЛВ. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств ЛВ. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 мес. в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.

Слайд 60

Под сроком годности лекарственных средств понимают период времени, в течение которого они должны полностью со­хранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик со­ответствовать требованиям ГФ или ФС (ФСП), в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, пред­усмотренных указанными статьями.

Слайд 61

По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без переконтроля качества и соответствующего измене­ния установленного срока годности. Существует определенная взаимосвязь между понятием «срок годности», имеющим временной смысл, и понятием «стабильность», обусловливающим качество ЛС (его устойчивость).

Слайд 62

Разложение ЛВ можно установить по внешнему виду. Однако образование продуктов разложения не всегда сопровож­дается заметным снижением фармакологической активности. Это объясняется тем, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества ЛВ с образованием нетоксичных или индифферентных продуктов разложения. Нормативная документация допускает определенное количество таких примесей в ЛВ.

Слайд 63

Иногда внешний вид ЛС изменений не претерпевает, а при химическом исследовании обнаруживаются примеси продуктов разложения, отличающиеся токсичностью или иной направленностью фармакологического действия. Контроль наличия таких примесей стро­го регламентирован НД. Стабильность — одна из важнейших характеристик лекарственного средства. Предприятие медицинской промышлен­ности должно гарантировать содержание терапевтической дозы ЛВ в ЛФ в течение определенного срока. Это отражают в ФС или ФСП.

Слайд 64

Вопросам стабильности ЛС начали уделять внимание уже в те годы, когда налаживалось их первое промышленное про­изводство, Однако подход к этой проблеме был чисто эмпирический. Оценка качества осуществлялась по изменению вку­са, цвета, консистенции, образованию осадка и т.д. Лишь в последние десятилетия исследование стабильности поставле­но на научную основу. Этому способствовали развитие фундаментальных исследований в области химии, биологии, фи­зики, создание новых высокочувствительных методов физико-химического анализа, успехи фармацевтической науки.

Слайд 65

Повышение стабильности может быть достигнуто на основе исследования механизма химических процессов, происхо­дящих при хранении ЛС, и создания способов ингибирования этих процессов. Решение этих задач возможно лишь с по­мощью современных методов анализа ЛВ в присутствии продуктов их разложения. Результаты исследований должны учи­тываться при отработке технологии получения ЛВ и разработке НД.

Слайд 66

4 . Влияние условий получения и степени чистоты на стабильность лекарственных средств. Физические факторы и химические процессы могут оказывать влияние на стабильность ЛС, начиная с момента их по­лучения и до приема больным. Стабильность ЛС во многом зависит от соблюдения условий технологического процесса. При этом важная роль принадлежит степени чистоты исходных продуктов синтеза, растворителей, техническому состоянию аппаратуры, соблюдению требований регламента производства по очистке промежуточных продуктов синтеза, а также качеству исход­ных веществ, используемых для получения ЛФ. Эти факторы могут вызвать побочные химические реакции, привести к об­разованию веществ, нарушающих нужную степень чистоты и стабильность конечного продукта.

Слайд 67

При получении ЛВ стабильность зависит не только от их химических, но и от физических свойств. Например , в зави­симости от условий кристаллизации могут изменяться размер кристаллов, степень их роста, оформление граней и т.д. Фи­зические свойства кристаллов, в свою очередь, оказывают влияние на гигроскопичность, химическую активность, а сле­довательно, и на стабильность ЛВ.

Слайд 68

Форма кристаллов находится в зависимости от природы, степени чистоты растворите­ля, температурных условий и продолжительности процесса кристаллизации, наличия сопутствующих веществ. Эти фак­торы (особенно природа растворителя) влияют, например, на процесс образования полиморфных форм ЛВ.

Слайд 69

На физические и химические свойства ЛВ оказывает существенное влияние воздействие механических сил. Изучени­ем этих свойств, при таких процессах, как измельчение, прессование, ультразвуковая обработка, криолиз и др., занимает­ся механохимия . еханические воздействия могут вызвать нарушение структуры ЛВ, разрыв химических связей и со­ответственно изменение реакционной способности. Особенно значительно меняются физико-химические свойства кри­сталлических веществ.

Слайд 70

В них появляются точечные дефекты, уменьшаются размеры кристаллов, разупорядочивается структура, вплоть до полной аморфизации , образуются полиморфные модификации или происходят их взаимные превра­щения (барбитураты, стрептоцид, левомицетина пальмитат). При механическом измельчении часто может происходить гидролитическое расщепление (кислота ацетилсалициловая, аминосалициловая и др.).

Слайд 71

Для некоторых групп ЛВ, в частности природных биологически активных веществ (гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики), оказалось невозможным повысить стабильность. Поэтому в процессе производства в ЛФ вносят избыток этих ЛВ до 110-120%. При хранении в течение определенного срока происходит снижение фармакологической активнос­ти, обусловленное уменьшением концентрации ЛВ до 80-90 %. Эта технологическая операция носит название избыток для производственных целей. Она привела к необходимости допускать в ФС (ФСП) пределы содержания таких ЛВ в лекарственных формах от 90 до 110% и даже от 80 до 120% для некоторых антибиотиков и гормонов.

Слайд 72

Условия хранения лекарственных средств. Требования к условиям хранения различных групп ЛВ находятся в зависимости от их физико-химических свойств воздействия различных факторов внешней среды. Они регламентируются «Инструкцией по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения», утвержденной приказом МЗ РФ №377 от 13 ноября 1996 г.

Слайд 73

В Инструкции приведены требования к устройству и эксплуатации помещений для хранения ЛС и изделий медицинского назначения, а также общие требования к организации их хранения. Требования распространяются на все аптеки и аптечные учреждения вне зависимости от ведомственной подчиненности. В зависимости от физических и физико-химических свойств, а также воздействия факторов внешней среды все ЛС делят на: требующие защиты от воздействия света, влаги, улетучивания и высыхания, повышенной и пониженной температуры, воздей­ствия газов; пахучие, красящие и дезинфицирующие средства. По каждой из групп приведен перечень ЛС, требующих со­ответствующих условий хранения.

Слайд 74

Хранение ГЛС должно отвечать требованиям ФС (ФСП) и общим требованиям данной инструкции. Таблетки, драже другие ГЛС хранят в сухом, прохладном, защищенном от света месте, в заводской упаковке . Каждый вид ГЛС хранят изолированно от других. Плазмозаменяющие растворы хранят при температуре от 0 до 40°С, экстракты — при 12-15°С, ма­зи, содержащие летучие вещества, — не выше 10°С, аэрозоли — при 3-20°С вдали от огня и отопительных приборов.

Слайд 75

Защиты от воздействия света требуют нитраты, нитриты, кислородсодержащие производные галогенов, нитро- и нитрозосоединения , фенолы, амиды и аминосоединения , производные фенотиазина , кортикостероиды, витамины, антибио­тики, эфирные и жирные масла, а также галеновые и органопрепараты. Под воздействием света эти ЛВ окисляются с об­разованием различных веществ, отличающихся по фармакологической активности, полностью теряющих ее или даже имеющих токсическое действие на организм.

Слайд 76

В зависимости от чувствительности к окислителям данную группу ЛВ сле­дует хранить в стеклянной таре оранжевого стекла либо в металлической таре, либо в упаковке из алюминиевой фольги или полимерных материалов, окрашенных в темный цвет. Обычно для хранения используют темные помещения, светоне­проницаемые ящики и шкафы, которые изнутри окрашивают черной краской. Особо чувствительные к свету вещества (серебра нитрат, неостигмин ) хранят в стеклянной таре, оклеенной черной светонепроницаемой бумагой. Некоторые ЛС, например препараты железа ( II ), наоборот, требуют хранения в стеклянной таре светлого стекла на ярком свету.

Слайд 77

Защиты от воздействия влаги требуют гигроскопичные и гидролизующиеся , легко окисляющиеся ЛВ, например соли азотной, азотистой, фосфорной и галогеноводородной кислот, калия ацетат, ряд алкалоидов, гликозидов, ферментов, ан­тибиотиков, сухие органопрепараты. Следует предохранять от воздействия влаги также лекарственные вещества, очень легко растворимые в воде, и те, влагосодержание которых регламентировано определенными пределами ГФ (ФС, ФСП).

Слайд 78

Защита от воздействия атмосферных паров воды достигается при хранении в сухом прохладном месте, в плотно укупорен­ной таре из влагонепроницаемых материалов (стекла, металла, алюминиевой фольги, плотной пластмассы). ЛВ с выра­женными гигроскопичными свойствами (кальция хлорид, калия хлорид, гипс жженый и др.) следует хранить в стеклян­ной таре, укупоренной герметично и с залитой парафином пробкой. Гипс хранят в хорошо закрытой таре.

Слайд 79

Ряд ЛС может улетучиваться при хранении (йод, йодоформ, камфора , бромкамфора , ментол, тимол, хлоралгидрат, ме­тилсалицилат ). Их следует хранить в прохладном месте в герметически укупоренной и непроницаемой для улетучиваю­щихся веществ таре.

Слайд 80

К этой же группе относятся этиловый спирт, спиртовые растворы различных ЛВ, растворы летучих веществ (аммиака, формальдегида, хлороводорода , эфирных масел); лекарственные вещества, в которых регламентирован НД нижний предел содержания влаги, и ЛВ, разлагающиеся с образованием летучих веществ (йодоформ, натрия гидро­карбонат, пероксид водорода, хлорамин Б), Кристаллогидраты могут в зависимости от влажности воздуха терять или при­тягивать влагу, но в том и в другом случае это может вызвать нарушение доброкачественности ЛВ. Поэтому кристаллоги­драты следует хранить в герметично укупоренной таре, в прохладном месте и в помещении с относительной влажностью воздуха 50-55%.

Слайд 81

Некоторые ЛС необходимо защищать от воздействия повышенной температуры. К их числу относятся все легкоплав­кие и улетучивающиеся при хранении ЛВ, мази, жиры, масла, а также ЛС, содержащие витамины, гликозиды, гормоны, антибиотики, бактерийные, иммунобиологические, органопрепараты. Указанные группы ЛВ следует хранить при комнат­ной (18-20°С) или даже более низкой температуре (от 12-15 до 3-5°С), которая указывается на этикетке или в инструкции по применению ЛС.

Слайд 82

Ряд ЛС при хранении необходимо защищать от воздействия пониженной температуры, так как при этом меняются их фи­зико-химические свойства (раствор формальдегида 40%, растворы инсулина, ледяная уксусная кислота, жирные масла и др.). Формалин и ледяную уксусную кислоту следует хранить при температуре не ниже +9°С, жирные масла — в пределах – 4-12°С. Недопустимо замерзание инсулина.

Слайд 83

Газы, содержащиеся в окружающей среде, также могут оказывать воздействие на ЛС в процессе их хранения . Следует предохранять от воздействия кислорода воздуха особенно такие ЛВ, которые содержат в молекуле непредельные связи, производные фенола и полифенолов, тиолы и ЛВ, содержащие тиоэфирную или тиокетонную серу, а также морфин и его производные, ферменты, органопрепараты .

Слайд 84

От воздействия содержащегося в воздухе углекислого газа следует предохра­нять производные солей щелочных металлов и слабых органических кислот (натриевые соли сульфаниламидов и произ­водных барбитуровой кислоты), производные пурина (аминофиллин), неорганические препараты магния, цинка, свинца и др. Эти лекарственные вещества хранят в сухом помещении в наполненной доверху таре, изготовленной из материалов, непроницаемых для газов. Тара должна быть герметически укупорена, пробка залита парафином. Аналогичной укупорки требуют ЛВ, окисляющиеся кислородом воздуха, требующие защиты от других газов.

Слайд 85

Лекарственные вещества, обладающие сильным запахом, необходимо хранить изолированно в непроницаемой для проникновения запаха, герметически закрытой таре, как правило, в темном и прохладном месте, раздельно по наимено­ваниям. К числу красящих ЛС относят оставляющие окрашенный, не смываемый обычной санитарно-гигиенической обработ­кой след на таре, укупорочных средствах, оборудовании и других предметах (индигокармин, метиленовый синий, брилли­антовый зеленый).

Слайд 86

Хранить их следует в специальном шкафу, в плотно укупоренной таре в сухом помещении. Для работы с ними выделяют отдельный инвентарь (весы, ступку). Дезинфицирующие средства (хлорамин Б, хлорная известь) хранят в герметично укупоренной таре, в защищенном от света, прохладном изолированном помещении, вдали от места получе­ния воды очищенной и воды для инъекций.

Слайд 87

ЛРС должно храниться в сухом, вентилируемом помещении в хорошо закрытой таре, отвечающей требованиям ФС (ФСП). ЛРС, содержащее ядовитые и сильнодействующие вещества, хранят отдельно, под замком . Имеет свои особенно­сти хранение ЛРС, содержащее жирные масла, гигроскопичное сырье, сочные плоды, ЛРС, содержащее сердечные гликозиды. Все виды ЛРС подвергают периодическому контролю в соответствии с требованиями ГФ (ФС, ФСП).

Слайд 88

Все большее значение придается соблюдению режима хранения Сольными в домашних условиях, в особенности термо­лабильных и светочувствительных ЛС. При отпуске лекарств больному необходимо указывать, какой следует соблюдать режим при хранении ЛС в домашних условиях

Слайд 89

Лекарственные средства, обладающие огнеопасными и взрывоопасными свойствами, хранят в соответствии с утвер­жденной приказом МЗ РФ №318 ( от 5 ноября 1997 г.) «Инструкцией о порядке хранения и обращения в фармацевтичес­ких (аптечных) организациях с ЛС и изделиями медицинского назначения, обладающими огнеопасными и взрывоопас­ными свойствами».

Слайд 90

Лекарственные вещества, способные к самовозгоранию или к возгоранию под действием внешнего источника зажига­ния, относятся К огнеопасным, а способные к взрыву — к взрывоопасным. Взрывоопасные подразделяются на взрывчатые вещества (нитроглицерин) и взрывоопасные (серебра нитрат, калия перманганат ).

Слайд 91

Огнеопасные классифици­руют на легковоспламеняющиеся (этанол и его растворы, настойки, экстракты спиртовые и эфирные, эфир меди­цинский, скипидар, кислота молочная, хлорэтил, коллодий, клеол, жидкость Новикова, органические масла, рентгено­вские пленки) и легко горючие (сера, глицерин, растительные масла, перевязочный материал, лекарственное раститель­ное сырье).

Слайд 92

Условия хранения легковоспламеняющихся жидкостей обусловливаются их текучестью, легкой испаряемостью и вос­пламеняемостью. Пары этих жидкостей взрывоопасны, поэтому их следует хранить в изолированных прохладных поме­щениях, защищая от света, особенно от прямых солнечных лучей.

Слайд 93

Огнеопасные и взрывоопасные вещества хранят в специально оборудованных в соответствии с требованиями строи­тельных норм и правил ( СниП ) помещениях, оборудованных специальными несгораемыми стеллажами и шкафами, рас­положенными на некотором расстоянии от стен . Помещения должны быть оборудованы автоматическими средствами по­жаротушения и пожароохранной сигнализацией.

Слайд 94

С учетом физико-химических свойств ЛВ этой группы при хранении нужно учитывать их совместимость. Раздельно следует хранить следующие из них: легковоспламеняющиеся и взрывоопасные; легковоспламеняющиеся и минеральные кислоты (особенно азотную и хлороводородную ); сжатые или сжиженные газы и легкогорючие вещества (серу, раститель­ные масла, перевязочные материалы); неорганические соли, образующие с органическими соединениями взрывоопасные смеси и вещества, самовозгорающиеся на воздухе, и твердые легковоспламеняющиеся вещества (рентгеновские пленки).

Слайд 95

Особые требования предъявляются к применяемым в медицине газам, обладающим взрывоопасными или огнеопасными свойствами. Баллоны с ними, в частности с кислородом, должны храниться в отдельных, совершенно изолированных по­мещениях, в которых ничего больше хранить нельзя.

Слайд 96

В Инструкции подробно изложены требования к помещениям для хранения и условиям хранения каждого из указан­ных огнеопасных и взрывоопасных веществ, установленные нормы в отношении допустимых количеств, условиям обра­щения, таре, используемой для хранения и т.д. Каждый поступающий на работу сотрудник должен быть ознакомлен с Ин­струкцией, строго ее соблюдать, уметь оказать первую помощь пострадавшему при несчастном случае.

Слайд 97

Физические факторы внешней среды (температура, влажность) необходимо учитывать при транспортировке ЛС, особенно по железной дороге и морским (речным) транспортом. В зависимости от времени года при перевозке, например, железнодорожным транспортом транспортируемые ЛС подвергаются воздействию максимально высоких или, наоборот, низких температур.

Слайд 98

В пароходных трюмах, где ЛС транспортируются по несколько месяцев в условиях тропического климата, температура может достигать 65°С . Еще большее колебание температуры происходит при многодневном хранении транспортируемых ЛС в портах, расположенных в различных климатических зонах .

Слайд 99

6. Хранение ЛФ, изготавливаемых в аптеках. Стабильность лекарственных веществ (субстанций) значительно выше, чем ЛФ. Наименее стабильны ЛФ, приготов­ленные в условиях аптеки. Поэтому сроки их хранения менее продолжительны, чем у ГЛС.

Слайд 100

Они находятся в зависимости от состава ЛФ и сроков годности каждого из ингредиентов, их физической и химической совместимости, условий приго­товления и стерилизации, характера упаковки флакона или бутылки, условий хранения, в том числе температурного ре­жима. Сроки годности, условия хранения и режим стерилизации ЛС, которые готовят в аптеках, приведены в приложении.

Слайд 101

К приказу №214 от 16 июля 1997 г . «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках». Эти сведе­ния приведены для изготавливаемых в аптеках стерильных растворов во флаконах, герметично укупоренных резиновыми пробками под обкатку (в т.ч . капель глазных, офтальмологических растворов и концентратов для их изготовления), ЛС для новорожденных детей, мазей, порошков, микстур и растворов для внутреннего применения, концентратов и полуфабри­катов для изготовления ЛФ для внутреннего и наружного применения, гомеопатических ЛС.

Слайд 102

Растворы для инъекций и другие стерильные растворы, герметично укупоренные резиновыми пробками под обкатку, имеют срок годности (при 25°С) 30 дней. Исключение составляют, например, раствор кальция глюконата 10% и раствор натрия пара- аминосалицилата 3%, раствор фурагинарастворимого 0,1%, срок годности которых 7 дней, раствор норсуль­фазола-натрия 10% — 5 дней, раствор новокаина 2,5 и 10% и дикаина 1 и 2% — 90 дней, раствор дибазола 0,5 и 1% и кис­лоты никотиновой 1% — 60 дней. Растворы для инъекций, укупоренные «под обвязку», имеют срок годности не более 2 сут .

Слайд 103

Растворы для внутреннего употребления новорожденным детям, подвергнутые стерилизации, герметически укупорен­ные во флаконах пробками «под обкатку», также имеют, как правило, срок годности 30 дней. Исключение составляют рас­твор глюкозы 5% и раствор кислоты аскорбиновой 1%, которые можно хранить только 5 дней, раствор кальция глюкона­та 1,3 и 5% — 7 дней, раствор аминофиллина 0,05 или 0,5% — 15 дней.

Слайд 104

Растворы и масла для наружного применения новорожденным детям, герметично укупоренные во флаконах резиновы­ми пробками «под обкатку», имеют срок годности 30 дней, за исключением растворов калия перманганата, которые мож­но хранить не более 2 дней, и перекиси водорода — не более 15 дней. Большинство из них предварительно стерилизуют, а растворы калия перманганата 5%, колларгола 2%, перекиси водорода 3% готовят в асептических условиях. Большинство растворов для инъекций, растворов и масел для новорожденных следует хранить в защищенном от света месте.

Слайд 105

Сроки годности глазных капель и офтальмологических растворов, герметично укупоренных во флаконах резиновыми пробками «под обкатку», составляют от 7 до 30 дней, причем они зависят от температурного режима при хранении. Рас­творы, содержащие лекарственные вещества, чувствительные к воздействию света, хранят в защищенном от света месте. Растворы цитраля 0,01%, фетанола 3%, рибофлавина 0,01-0,02%, кислоты аскорбиновой 0,2%, а также глазные капли, уку­поренные «под обвязку», имеют срок годности не более 2 сут .

Слайд 106

Концентраты для изготовления глазных капель после стерилизации могут храниться от 5 (содержащие рибофлавин, кислоту аскорбиновую) до 30 дней, за исключением цитраля 0,02%,'который готовят в асептических условиях и хранят не более 2 сут при 3-5°С.

Слайд 107

Сроки годности лекарственных форм, изготавливаемых в аптеках, но не вошедших в указанное приложение к прика­зу №214, составляют для водных растворов, содержащих бензилпенициллин и глюкозу, — 1 сут , для глазных капель — 2, инъекционных растворов — 2, настоек, отваров, слизей — 2, эмульсий и суспензий — 3, остальных лекарственных форм — 10 сут . Гранулы гомеопатические хранят 2 года, промежуточные гомеопатические разведения — 6 мес. в сухом, защищен­ном от света месте.

Слайд 108

7.Влияние химического состава упаковочного материала на стабильность ЛС. Стабильность ЛС во многом зависит от химического состава и свойств упаковочного материала. От момента получения до приема больным эти вещества находятся в контакте и, следовательно, могут вступать в различного рода взаимодействия.

Слайд 109

При исследовании возможности использования того или иного упаковочного материала необходимо предварительное про­ведение физических, химических и биологических испытаний. Особенно высокие требования предъявляются к упаковоч­ным материалам, предназначенным для хранения инъекционных растворов. Важное значение имеет не только стабиль­ность упаковочного материала, но и его способность предохранить ЛС от воздействия температуры, света, влажности окру­жающей среды.

Слайд 110

Поэтому после изучения стабильности упаковочного материала исследуют стабильность образцов ЛВ или ЛФ, помещенных в ту же упаковку. Изучают также процессы, которые могут происходить с ЛВ под влиянием веществ, со­держащихся в упаковочном материале. На основе этого устанавливают сроки годности ЛС в соответствующей упаковке.

Слайд 111

Упаковочным материалом для ЛС обычно служат металлы, стекло, полимеры, резина, из которых изготавливают раз­личного рода емкости или упаковки. Каждое из этих веществ характеризуется целым рядом свойств. Из металлов для изготовления туб используют чаще всего алюминий или луженую жесть. В тубах обычно хранят ма­зи, кремы, пасты. Очень важно иметь четкое представление о возможных химических реакциях между ЛВ и металлом упа­ковки.

Слайд 112

Стекло как упаковочный материал индифферентно по отношению ко многим ЛВ. В герметичной упаковке стекло предохраняет ЛС от воздействия содержащейся в окружающей атмосфере влаги, кислорода и т.д. Важное значение для предотвращения влияния ультрафиолетового излучения имеет цвет стекла. Бесцветное стекло прозрачно для лучей, име­ющих длину волны более 300 нм , а оранжевое — задерживает излучение с длиной волны до 470 нм . Поэтому оранжевое стекло в несколько раз лучше предохраняет ЛС от фотохимического разложения.

Слайд 113

При хранении растворов в стеклянных ампулах происходит выщелачивание, которое может привести к изменению рН среды. Кроме того, может происходить процесс вымывания из стекла мельчайших нерастворимых частиц (блесток). Их образование зависит от сорта стекла и от правильности его подготовки для упаковки. Чаще всего блестки образуются (не­зависимо от срока хранения) в растворах, содержащих фосфаты, цитраты, тартраты , и в растворах, имеющих щелочную реакцию. Щелочные растворы разрывают связи Si - O - Si в поверхностном слое стекла, образуя группы Si - O - Na и увеличи­вая рН среды.

Слайд 114

Изменение рН среды внутри стеклянной упаковки может привести к потере фармакологической активности ЛВ. Осо­бенно важно учитывать эти свойства стекла при хранении малых доз высокоактивных ЛВ, легко инактивирующихся в ще­лочной среде (витамины, антибиотики, гликозиды). Кроме того, в щелочной среде может происходить процесс выделения осадков органических оснований из их солей, а также значительно ускоряться процесс окисления производных фенолов. Щелочность стекла может также способствовать развитию микрофлоры.

Слайд 115

Предотвратить или свести к минимуму процесс выщелачивания можно специальной обработкой (покрытием внутрен­них стенок тонким слоем силиконов), использованием особых сортов стекла, а также добавлением в раствор ЛВ допусти­мых количеств минеральных кислот, нейтрализующих образующуюся примесь щелочи.

Слайд 116

С каждым годом расширяется использование полимеров в качестве упаковочного материала для ЛС. Например, при­меняют такие полимеры, как полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид и др. Следует иметь в виду, что полимеры мо­гут содержать в своем составе исходные и промежуточные продукты синтеза, катализаторы, вспомогательные вещества (стабилизаторы, наполнители, красители, пластификаторы и т.д.), а также продукты окислительной деструкции, образо­вавшиеся в процессе производства или хранения полимеров. Природа и качество полимеров влияют на стабильность ЛС.

Слайд 117

Требования к полимерам, применяемым в качестве упаковочных материалов для ЛВ, изложены в соответствующих ГОСТах. Полимерные материалы, используемые для упаковки, должны быть непроницаемы для содержащихся во внеш­ней среде кислорода, углекислого газа, паров воды, а также для микроорганизмов. Переход их внутрь полимерной упаков­ки приводит, например, к очень быстрой инактивации антибиотиков (пенициллина, стрептомицина и др.).

Слайд 118

Возможны явления адсорбции ЛВ полимером. Может происходить процесс разрушения полимера под воздействием ЛВ. Это приводит не только к нарушению стабильности ЛВ и его инактивации, но и к образованию токсичных примесей. Поэтому, прежде чем использовать полимер в фармацевтической практике, необходимо определить степень вымываемости из него тех или иных веществ. Нужно также установить, как эти вещества влияют на стабильность ЛВ, не оказыва­ют ли они сами или продукты их взаимодействия с ЛС токсического или побочного фармакологического действия.

Слайд 119

Резина используется для упаковки ЛС обычно в виде пробок. Известно, что резины содержат в своем составе различ­ные соединения, которые могут привести к значительному изменению стабильности Л В. Эти соединения могут не только нарушать доброкачественность ЛС при вымывании, но и вступать с ними в химические реакции или выполнять роль ка­тализаторов процессов разрушения ЛВ (гидролиза, окисления, восстановления и др.).

Слайд 120

8. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных средств. 1. Порядок проведения испытаний Процессы, происходящие при получении, хранении и транспортировке ЛС, влияние при этом различных факторов тре­буют проведения необходимых исследований для установления условий хранения и сроков годности.

Слайд 121

Порядок испытаний стабильности ЛС, проводимых в целях установления сроков их годности и оптимальных условий хранения, регламентиру­ется отраслевым стандартом (ОСТ) «Лекарственные средства. Испытания стабильности и установление сроков годности». Этот стандарт распространяется на все предприятия и организации, которые разрабатывают и производят лекарствен­ные вещества (субстанции) и ГЛС промышленного изготовления, независимо от их ведомственной подчиненности и форм собственности.

Слайд 122

Исследование стабильности осуществляют, изучая механизм физических или химических процессов, происходящих при длительном хранении ЛС. Оценивают стабильность, определяя в ЛВ количество основного компонента и продуктов его разложения. Процессы разложения ЛВ происходят очень медленно при обычных условиях хранения. Это весьма по­ложительный момент с точки зрения стабильности. Однако он создает трудности в исследованиях, так как даже в течение длительного времени образуются очень малые количества продуктов разложения.

Слайд 123

Результаты исследования стабильности используются для установления условий хранения, периодов переконтроля ЛВ и сроков годности ГЛС, для разработки на них НД (ФС, ФСП), выбора аналитических методов, позволяющих надежно определить ЛВ и продукты его деструкции, а также для выбора упаковочно-укупорочных материалов.

Слайд 124

Первоначальный срок годности ЛС и, соответственно, условия хранения устанавливаются организацией-разработчи­ком на основе результатов изучения стабильности . Как правило, вначале определяется не срок годности, а период пере­контроля (за исключением нестойких биологических субстанций). Для ГЛС не рекомендуется устанавливать срок годно­сти более 5 лет.

Слайд 125

Процесс изучения стабильности строится в зависимости от особенностей исследуемых ЛВ, ЛФ и упаковочно-укупорочной системы. Испытывают ЛФ, изготовленные из различных серий субстанции. Если упаковка представляет собой не­проницаемый для внешних воздействий барьер (ампулы), влияние влажности не изучается. Для растворов должно быть предусмотрено изучение влияния отрицательных температур на стабильность.

Слайд 126

Обязательно учитывается зависимость условий хранения от среднеклиматической температуры (СКТ) и относитель­ной влажности в регионе предполагаемого рынка сбыта. При этом руководствуются данными о климатических зонах ми­ра (табл. 8.1). 8.1. Климатические зоны мира Климат Примеры регионов СКТ, "С Относительная влажность % I — умеренный II — субтропический III — сухой тропический IV — влажный тропический Северная Европа, Канада Средиземноморье Зона пустынь Зона тропических лесов 21 25 30 30 45 60 35 70

Слайд 127

Для Российской Федерации при исследовании стабильности ЛС используют условия I — II климатических зон. Если предполагается выход производимых ЛС на мировой рынок, то следует исходить из условий IV зоны. В основу проведения аналитических операций при исследовании стабильности должны быть положены методы, изло­женные в ОФС Государственной фармакопеи. Вначале экспериментальные образцы ЛС контролируются по всем показа­телям соответствующей ФС (ФСП) или ее проекта.

Слайд 128

В дальнейшем контролируются только те показатели, которые могут изменяться в процессе хранения. Для определения продуктов деструкции и изучения дополнительных физико-химичес­ких или биологических характеристик образцов можно использовать специальные методы анализа.

Слайд 129

Классические химические методы, как правило, не позволяют обнаружить и определить малые количества продуктов разложения. Важную информацию о наличии в молекулах исследуемых органических ЛВ тех или иных функциональных групп, подтверждающих образование продуктов разложения, может дать ИК-спектроскопия. Высокой специфичностью и чувствительностью отличаются методы ЯМР-, ЭПР- и масс-спектроскопии. Особенно широко для исследования ста­бильности ЛВ применяют различные виды хроматографии, сочетая их с другими физико-химическими методами.

Слайд 130

Газо­жидкостная хроматография (ГЖХ) и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) оказались весьма перспек­тивными для оценки стабильности многих ЛВ. Важно, что применение этих методов требует очень малых количеств ана­лизируемых веществ. Проводимый организацией-разработчиком анализ образцов, заложенных на долгосрочное хранение, проводится каж­дые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года и затем ежегодно. При проведении ускорен­ных испытаний анализ осуществляется через 1, 2 и 3 месяца после закладки и, в случае необходимости, через 6 месяцев.

Слайд 131

Установленные сроки годности и сроки переконтроля ЛС могут быть пересмотрены по мере накопления эксперимен­тальных данных. Полученные данные об их изменениях, а также о рекомендуемых условиях хранения оформляются как изменения к ФС (ФСП). Работники аптечной сети должны осуществлять постоянный контроль за условиями и сроками хранения ЛС, выявлять ЛП с признаками нестабильности, а также знакомить потребителей с требованиями к хранению ЛС в домашних условиях.

Слайд 132

2. Цели и виды испытаний стабильности. Основная цель изучения стабильности — получение информации об изменениях качества ЛС с течением времени в за­висимости от влияния факторов окружающей среды (температуры, влажности, освещения). Для достижения этой цели используют три вида испытаний: стресс-тесты, ускоренные испытания, долгосрочные испытания.

Слайд 133

Стресс-тесты — применяют, как правило, при испытаниях образцов одной серии новых ЛВ (субстанций). Их основное назначение — получение исходных данных, которые затем используются для планирования и проведения испытаний ста­бильности другими методами. С помощью стресс-тестов определяют характер и течение реакции деструкции, выявляют их важнейшие продукты, подбирают оптимальные аналитические методики для определения исходного ЛВ и продуктов его распада в присутствии друг друга.

Слайд 134

Обычные условия стресс-тестов: температура 50, 60 или 70°С, т.е. минимум на 10°С выше, чем в ускоренных испытаниях, влажность не ниже 75%. Однако следует учитывать, что характер происходящих при этом химических процессов не всегда может совпадать с ходом реакций при более мягких условиях. Для светочувствитель­ных ЛВ могут быть предусмотрены испытания фотостабильности .

Слайд 135

Ускоренные испытания стабильности используют в процессе разработки новых ЛС с целью ускорения сравнительного из­учения различных вариантов экспериментальных прописей, технологических приемов, упаковочно-укупорочной системы. Ускоренные испытания проводят при более высокой, не менее чем на 15оС, по сравнению с долгосрочными испытаниями температуре и при влажности более высокой по сравнению с ожидаемыми условиями хранения.

Слайд 136

В предрегистрационный период подготовки НД ускоренные испытания проводят для того, чтобы подтвердить результаты исследований в реальном времени. Это позволяет установить более длительный первоначальный срок годности, чем тот, который вытекает из имею­щихся результатов долгосрочного хранения. В пострегистрационный период ускоренные испытания проводят для предва­рительного подтверждения возможности изменений утвержденных условий производства (прописи, технологии, перенос площадки и др.). Однако в дальнейшем эти результаты могут быть подтверждены данными испытаний в реальном времени.

Слайд 137

Следует учесть, что возможности ускоренных испытаний термолабильных ЛВ и некоторых ЛФ (эмульсии, мази) весь­ма ограничены. Для них основным методом изучения стабильности являются долгосрочные испытания. Вместе с тем по­ложительные результаты ускоренных испытаний дают возможность сделать заключение о том, что эти ЛС проявят устой­чивость при краткосрочных отклонениях условий хранения от нормальных.

Слайд 138

Долгосрочные испытания (испытания в реальном времени). Результаты этих испытаний являются важнейшим основани­ем для установления и подтверждения оптимальных сроков годности ЛС как при их регистрации, так и в пострегистраци­онный период. Они проводятся в условиях, максимально приближенных к предполагаемым условиям хранения ЛС в про­цессе реализации.

Слайд 139

8.2. Условия и продолжительность испытаний Испытания Условия минимальная продолжительность Температура, °С Влажность , % Долгосрочные 25±2'С 60+5% 12мес. Ускоренные 40±2°С 75±5% 6 мес. 8.7.3. Условия изучения стабильности новых и серийно производимых ЛВ Для регистрации новых ЛС и содержащих их ГЛС должны быть проведены, как минимум , следующие долгосрочные и ускоренные испытания (табл. 8,2)

Слайд 140

Если при проведении ускоренных испытаний обнаруживаются значительные изменения, то проводят дополнительные испытания в промежуточных условиях, например температура 30±2°С и относительная влажность 60+5%. Значитель­ные изменения — показатель, который характеризует результаты ускоренных испытаний стабильности. В отношении субстанций термин «значительные изменения» означает выход за пределы стандарта (ФС, ФСП), а для ГЛС — снижение количественного содержания, а также несоответствие стандарту по любому показателю.

Слайд 141

Дополнительные испытания в промежуточных условиях проводят минимум 12 месяцев. На регистрацию могут быть представлены результаты первых 6 месяцев испытаний, но с условием, что производитель будет их продолжать до получения данных в полном объеме. Если значительные изменения обнаружены в ходе испытания в промежуточных условиях, то необходимо рассмотреть

Слайд 142

Вопрос Об установлении ДЛЯ данного ЛВ (ГЛС) режима хранения при пониженной температуре. Соответственно необхо­димо пересмотреть всю программу испытаний. В нее нужно включить долгосрочные испытания в режиме, приближенном к новым условиям хранения, а ускоренные испытания провести при повышенной влажности и температуре на 15-20°С вы­ше избранной для хранения.

Слайд 143

Образцы для долгосрочных и ускоренных испытаний отбирают минимум от 3-х серий ЛВ, изготовленных в условиях полномасштабного или опытно- наработочного производства, полностью идентичного серийному. Качество ЛС, образцы которого закладываются на экспериментальное хранение, должно соответствовать тому, на котором проводились клини­ческие испытания, а также не отличаться от качества будущей серийной продукции.

Слайд 144

Изложенные положения относительно новых ЛВ применимы и к воспроизведенным препаратам ( дженерикам ). Одна­ко в зависимости от наличия и характера информации о стабильности субстанции, сложности ГЛС объем необходимых испытаний для регистрации данных может быть сокращен.

Слайд 145

Программа исследований новых ЛС и дженериков , ориентированная на мировой рынок, должна включать долгосроч­ные испытания продолжительностью не менее 12 месяцев при температуре и влажности, соответствующих IV климатиче­ской зоне, а также ускоренные испытания продолжительностью не менее 6 месяцев при температуре на 15°С выше темпе­ратуры долгосрочных испытаний при соответствующей влажности. Кроме того, проводятся стресс-тесты при температу­ре на )0-20°С выше температуры ускоренных испытаний. Соответственно корректируется маркировка продукции в части рекомендуемых условий хранения.

Слайд 146

Постоянное наблюдение за стабильностью ЛС должно продолжаться в ходе их серийного производства . Это необходи­мо для подтверждения или уточнения сроков годности ( переконтроля ) и условий хранения, включенных в стандарты ка­чества. С этой целью ежегодно отбираются и закладываются на долгосрочное хранение образцы одной серии. Для субстан­ций и ГЛС, отличающихся высокой стабильностью, образцы могут отбираться из одной серии раз в два года.

Слайд 147

Если в тече­ние длительного времени такая продукция была бездефектной и в се пропись и технологию изменения не вносились, то периодичность контроля может быть снижена до одной серии в 3-4 года. Дополнительные испытания стабильности должны проводиться в случаях внесения изменений: в пропись ГЛС, в тех­нологический процесс, в упаковочно-укупорочную систему.

Слайд 148

3. Маркировка и хранение. После изучения стабильности ЛС в рекомендованных условиях хранения на этикетке помещают одно из нижеприве­денных указаний: - « Хранить при температуре 15-25°С»; - « Хранить при температуре 2-8°С (замораживание не допускается )»; - «Хранить при температуре от-5 до 0°С (в морозильной камере)»; - « Хранить при температуре ниже -18°С (глубокая заморозка)». - Если есть необходимость, то должны быть предусмотрены и другие указания: «Защищать от света», «Хранить в сухом месте» и др.

Слайд 149

В ГФ X были выделены две группы ЛВ, которые обозначены списком А (ядовитые вещества) и списком Б (сильнодей­ствующие вещества). Это определило особые условия их хранения («под замком» и «с предосторожностью»). Приказом министра здравоохранения РФ №326 от 10 ноября 1997 г. введены в действие новые списки А и Б. При этом указано, что они не имеют альтернативного названия «ядовитые и сильнодействующие вещества».

Слайд 150

Такой термин получили теперь и имеют правовой характер вещества, включенные в списки №1 и №2 официального документа, изданного в 1998 г. Постоянным комитетом по контролю наркотических веществ. Список А и список Б сохранились теперь как имеющие сугубо профессиональные цели в области определения поряд­ка хранения, выписывания, контроля и применения входящих в эти списки лекарственных веществ.

Слайд 151

В утвержденные МЗ РФ списки А и Б включены в основном лекарственные средства, производимые в России, и некоторые имеющие ши­рокое применение ЛС, производимые за рубежом. Однако близкие по химической структуре и действию к JIC списков A и Б зарубежные препараты нужно хранить и отпускать аналогичным образом.

Слайд 152

9. Методы ускоренного определения стабильности лекарственных средств. Рекомендуемые ОСТом для определения стабильности ЛС долгосрочные испытания проводятся в реальном времени. Они заключаются в том, что ЛС в течение периода, отводимого на его реализацию (обычно от 2 до 5 лет), хранят при ком­натной температуре. Через определенные промежутки времени оценивают качество хранящегося ЛС по ФС (ФСП). На основании результатов анализа делают заключение об оптимальном сроке хранения. Такой метод позволяет получить наиболее объективное заключение, но на проведение испытаний уходит несколько лет.

Слайд 153

Используемые ускоренные испытания и стресс-тесты исследования стабильности ЛС основаны на определении их ка­чества путем испытаний в более жестких условиях. Методы ускоренного хранения (ускоренного старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70оС установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении ЛВ при комнатной темпе­ратуре в течение 3-5 лет.

Слайд 154

Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволя­ющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Оценку стабильности осу­ществляют, исследуя физические и химические изменения ЛВ.

Слайд 155

Таким образом, методы ускоренного старения основаны на изучении кинетики реакций разложения лекарственных ве­ществ. Используя факторы, ускоряющие химические реакции (температуру, свет, влагу, рН среды, кислород), можно в те­чение короткого промежутка времени количественно установить те изменения, которые происходят с ЛС при длительном хранении . Из перечисленных факторов чаще всего используют температуру. На основе полученных результатов устанав­ливают оптимальные параметры хранения ЛС: температурный режим, влажность, освещенность, рН среды, характер упа­ковки и т.д.

Слайд 156

Цель исследования стабильности ЛС методами ускоренного хранения может быть различной. Если исследуется лекар­ственное вещество (субстанция), то устанавливают влияние температуры, света и других факторов на процесс разложения (скорость химических реакций). Для лекарственных форм также устанавливают влияние вспомогательных веществ, ста­билизаторов и других компонентов на стабильность.

Слайд 157

Выполнение исследований методом ускоренного старения осуществляют, запаивая образцы в стеклянные трубки или ампулы в количестве, необходимом для однократного испытания . При изучении влияния на стабильность ЛВ атмосфер­ного кислорода выполняют сравнительные испытания при одинаковой температуре, но помещая одну порцию испытуе­мого ЛВ в открытый сосуд, а другую — в запаянную ампулу, из которой вытеснен воздух,

Слайд 158

В течение всего эксперимента необходимо строгое соблюдение температурного режима, Для этого используют ультратер­мостаты , позволяющие поддерживать температуру на заданном уровне с точностью ±(0,2-1)°. При повышении температуры, как правило, ускоряются протекающие в Л В физико-химические процессы. Зависимость скорости реакции от температуры лежит в основе ускоренных методов старения и определяется либо правилом Вант-Гоффа, либо уравнением Аррениуса.

Слайд 159

Наиболее простая методика определения сроков годности лекарственных веществ и лекарственных форм изотерми­ческим методом основана па использовании правила Вант-Гоффа : - при повышении температуры на 10°С скорость хими­ческой реакции возрастает в 2-4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно неболь­шом температурном интервале.

Слайд 160

Так как для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал 10°С и ведут исследования при температуре от 40 до 70°С, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. На ос­новании этого правила была разработана «Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре».

Слайд 161

Она определяет единый порядок экспериментального хранения ЛС при повышенной температуре с целью установле­ния сроков их годности. Инструкция распространяется только на индивидуальные ЛВ (субстанции) и их ЛФ. Она не мо­жет быть использована для установления сроков годности растительного сырья, полипептидов, белковых, эндокринных и других ЛС биологического происхождения с неустановленной химической структурой или не имеющих определенного состава. Работу по установлению сроков годности в соответствии с инструкцией выполняют организации-разработчики или предприятия-изготовители.

Слайд 162

В соответствии с требованиями этой инструкции испытуемое ЛС в заводской упаковке подвергают воздействию тем­ператур, превышающих среднюю температуру его хранения. При этом сокращается промежуток времени, в течение кото­рого происходят физические и химические процессы, приводящие к разрушению ЛВ в обычных условиях хранения до до­пустимых пределов (10%). При удачном подборе температурного интервала изменяются практически те же контролируе­мые показатели качества ЛВ, что и в условиях обычного хранения, но в значительно меньшем интервале времени.

Слайд 163

Это ис­кусственное моделирование дает возможность в более короткие промежутки времени установить сроки хранения ЛС при 20-25оС. Кроме того, метод позволяет решать и другую задачу — найти температуру хранения, обеспечивающую заданный срок годности (для ЛВ, имеющих ограниченный срок годности при комнатной температуре).

Слайд 164

Как правило, предельные температуры экспериментального хранения составляют 60°С для индивидуальных Л В, табле­ток, капсул, присыпок (при высокой термической устойчивости этих ЛС она может быть и выше), 60°С — для инъекци­онных растворов, 40оС — для мазей, линиментов, шприц-тюбиков, 30°С — для суппозиториев и аэрозолей. При проведе­нии испытаний влияние света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Слайд 165

Срок годности (С) при температуре хранения ( Т хр ) связан с экспериментальным сроком годности ( С э ) при температуре экспериментального хранения (Т,) зависимостью С = КС,, где К — коэффициент соответствия:

Слайд 166

Исходя из правила Вант-Гоффа, температурный коэффициент скорости химической реакции (А) при увеличении тем­пературы на 10°С принят равным А = 2. Отсюда легко рассчитать значения К при различных значениях разности Т э - Т хр :

Слайд 167

Условия и порядок проведения экспериментов по установлению сроков годности заключаются в следующем: Эксперименты выполняются в термостатах при такой возможно более высокой температуре в интервале 50-100°С, которая должна обеспечивать получение результатов по установлению сроков годности в самые короткие промежутки вре­мени. Однако при этой температуре не должны происходить необратимые изменения агрегатного состояния ЛС или раз­рушения упаковки .

Слайд 168

2. Определение срока годности должно проводиться не менее чем на трех сериях ЛС. 3. Температура экспериментального хранения (Т э ) должна превышать среднюю температуру хранения ( Т хр ) не менее чем на 10°С. 4. Оценка качества испытуемых образцов должна проводиться по показателям НД (ФС, ФСП). 5. Показатели качества определяют через промежутки времени, эквивалентные 6 мес. хранения при обычных условиях (для данного ЛС). Периодичность контроля при А = 2:

Слайд 169

Количество ЛС, предназначенное для экспериментального хранения при каждой из выбранных температур, должно быть достаточным для выполнения шести параллельных испытаний. Началом экспериментального хранения считается момент помещения ЛС в термостат, а окончанием — либо завер­шение эксперимента, либо тот его период, когда ЛС перестает соответствовать требованиям НД (ФС, ФСП). Предельные сроки экспериментального хранения при различных температурах соответствуют трех- или пятилетне­му сроку обычного хранения при следующих результатах экспериментального хранения ( сут ):

Слайд 170

9. Для вычисления срока годности экспериментальный срок хранения умножают на коэффициент соответствия {К). Из рассчитанных значений (при различных Т э - Т хр ) вычисляют среднеарифметическое. При их расхождении более чем на 180 суток срок годности, найденный при более высокой температуре, отбрасывают. 10. Если сроки годности, установленные на разных сериях ЛС, отличаются не более чем на 60 сут , усреднение проводят обычным путем или за срок годности принимают минимальное из полученных значений.

Слайд 171

Пользуясь результатами эксперимента, можно рассчитать также температуру хранения, которая позволяет обеспе­чивать заданный срок годности. Для этого используют одну из формул:

Слайд 172

12. За максимальную теоретически допустимую температуру хранения (Т max ) принимается температура, при которой срок годности ЛС равен 3 годам. Рассчитывают ее, исходя из срока . где С 2 о- — срок годности при 20°С, сут ; 3 ■ 365 — трехлетний срок годности, сут .

Слайд 173

Методы ускоренного старения, основанные на использовании уравнения Аррениуса, в зависимости от способа термостатирования делятся на изотермические и неизотермические. Суть изотермического метода, как и при ис­пользовании правила Вант-Гоффа, сводится к экспериментальному определению констант скорости химической реакции для нескольких фиксированных температур.

Слайд 174

Выбор последних осуществляют с таким расчетом, чтобы скорость протека­ющей реакции была приемлемой для выполнения эксперимента. С учетом порядка реакции рассчитывают время, в тече­ние которого концентрация активного вещества уменьшается на 10%, при условии, что продукты разложения не токсич­нее исходного соединения. Этот период времени принимают за срок годности данного ЛС.

Слайд 175

Для выполнения испытаний изотермическим методом необходимо предварительно доказать идентичность процесса разложения при различных тем­пературах. Зависимость скорости реакции от температуры определяется уравнением Аррениуса: где К— константа скорости при некоторой температуре; Е— энергия активации, кДж/моль; R — молярная газовая по­стоянная, равная 8,314 Дж Дмоль • К); А — эмпирическая константа; Т — абсолютная температура.

Слайд 176

Многочисленными экспериментами было установлено, что уравнение Аррениуса с достаточной точностью описы­вает зависимость скорости реакции от температуры в широком температурном интервале для реакций различных по­ рядков.

Слайд 177

Определение срока годности лекарственного средства с помощью уравнения Аррениуса осуществляют, выполняя сле­дующие операции: Определение константы скорости разложения ЛС и порядка реакции, которые устанавливают экспериментально по трем-четырем значениям температуры (обычно в интервале от 40 до 70°С). Для этого из смеси ЛВ (с известной начальной концентрацией) и продуктов его разложения через определенные промежутки времени отбирают пробы.

Слайд 178

В каждой из них устанавливают концентрацию испытуемого ЛВ и подставляют это значение в уравнения для констант скоростей реакций различных порядков. На основании сделанных вычислений устанавливают, в каком из уравнений полученная величина будет иметь постоянное значение. Постоянство значений констант скорости указывает на пригодность того или иного уравнения и соответственно на порядок реакции. Затем производят вычисление среднего значения констант скоростей при всех температурах опыта.

Слайд 179

2. Построение графика зависимости в аррениусовых координатах - IgK — f ( 1/Т). Используя полученные значения К при различных температурах, строят график зависимости между логарифмом константы скорости реакции (- lg К) и обратным значением абсолютной температуры (1/7). Прямолинейная зависимость графика позволяет путем экстраполяции опреде­лить значения IgK для 20°С (или другой заданной температуры) с последующим вычислением значения константы скоро­сти К.

Слайд 180

Константу скорости реакции разложения ЛВ можно рассчитать не только по графику, но и по выведенной из уравне­ния Аррениуса формуле: где Кт2 и Kti — константы скорости реакции при температурах Т2 и Т1).

Слайд 181

Определив константу скорости реакции при более высокой температуре 72, можно рассчитать константу скорости для комнатной (или другой заданной) температуры 7). При расчетах исходят из предположения, что энергия активации Е для данной реакции не зависит от температуры (или меняется незначительно).

Слайд 182

3. Расчет энергии активации Е процесса разложения исследуемого ЛВ и вычисление эмпирической константы А урав­нения Аррениуса. По двум константам скорости реакции К1 и К2 (при условии, что K 1 > К2), соответственно установленным при двух раз­личных температурах Т1 и Т2 ( T 1> Т2), вычисляют энергию активации Е:

Слайд 183

Кроме того, энергию активации можно определить графическим способом по линейной зависимости lgK от 1/T, используя уравнение . Где a - угол наклона прямой оси абсцисс; ξ , - отношение масштаба по оси абсцисс к масштабу на оси ординат. Константу А вычисляют с помощью видоизмененного уравнения Аррениуса.

Слайд 184

4. Вычисление времени разложения ЛВ (при заданной температуре) по соответствующему кинетическому уравнению и полученной величине К, По найденному значению К рассчитывают время t , в течение которого происходит разложение ЛВ при 20°С (или другой заданной температуре). Если процесс представляет собой химическую реакцию первого поряд­ка, то расчет ведут по уравнению

Слайд 186

10. Пути повышения стабильности лекарственных средств. Методы стабилизации можно разделить на три группы: физические, химические и антимикробные. Они нередко до­полняют друг друга. Методы физической стабилизации. Эти методы основаны на изолировании ЛВ от влияния на их стабильность внешних факторов. Методы используют для замедления химических процессов, происходящих при разложении ЛВ (гидролиза, окисления-восстановления, изомеризации и др.), а также для предотвращения микробного загрязнения ЛС. Так, замедле­ние реакции гидролиза ЛВ можно достигнуть максимальным снижением влажности. Это позволяет нередко увели­чивать срок годности в десятки раз.

Слайд 187

Существуют различные способы максимального обезвоживания ЛС. Наиболее широко используют ампулирование или герметизацию во флаконах предварительно обезвоженных и простерилизованных ЛВ или ЛФ . Их растворяют непосред­ственно перед применением. Довольно часто используют неводные растворители ( пропиленгликоль , полиэтиленгликоль и др.) для приготовления стабилизированных ЛФ.

Слайд 188

Можно повышать стабильность ЛВ, совершенствуя технологический режим процесса получения, повышая сте­пень чистоты исходных и промежуточных продуктов. Существуют и другие пути повышения стабильности ЛФ в условиях промышленного производства. Это приготовление и ампулирование ЛС в токе инертных газов, получение жидких ЛФ в виде лиофилизированных порошков, приготовление сухих суспензий и эмульсий, применение новых способов стерили­зации, подбор основ, растворителей, эмульгаторов, консервантов, антноксидантов и других вспомогательных веществ, обеспечивающих высокую стабильность, использование одноразовых герметических упаковок. Повышает до 2 лет сроки хранения использование различных ЛВ в составе глазных пленок. Растворы в шприц-тюбиках или тюбиках-капельницах имеют срок хранения 1-3 года.

Слайд 189

На ЛВ, содержащиеся в таблетках, оказывают влияние не только внешние факторы (температура, влага, ультрафиоле­товое облучение и т.д.), но и наполнители, вспомогательные вещества, гранулирующие жидкости, тип грануляции, тех­нология изготовления таблеток. Вспомогательные вещества могут вступать с ЛВ в различные физические и химические взаимодействия, выступать в роли катализатора и т.д.

Слайд 190

Из физических процессов наиболее часто в таблетках может проис­ходить явление адсорбции ЛВ такими наполнителями, как крахмал, производные метилцеллюлозы и др. Для физической стабилизации таблеток используется применение различного родапокрытий , защищающих ЛВ от воздействия внешних факторов, а также от микробной загрязненности.

Слайд 191

Важной характеристикой, определяющей защитные свойства упаковочных материалов, является светопроницае­мость. Особенно большое значение имеет проницаемость упаковки для УФ-лучей, которые интенсифицируют процессы деструкции самих ЛВ и могут вызывать деструктивные изменения в полимерных материалах. Они воздействуют на карбонильные и ароматические циклы, входящие в структуру полимеров, и приводят к образованию продуктов распада карбо­нильного, гидроксильного и пероксидного типа, способных вызвать усиление поглощения УФ-лучей.

Слайд 192

Методы химической стабилизации. Эти методы основаны на введении в лекарственную форму веществ, предотвращаю­щих или замедляющих химические процессы (гидролиз, окисление, каталитическое влияние примесей), приводящие к разложению ЛВ. Стабильность ЛС химическим путем можно повышать после предварительного исследования кинетики процессов, происходящих в них под влиянием различных факторов .

Слайд 193

Если известен механизм химической реакции, то можно предусмотреть кинетику разложения ЛВ в зависимости от влияния растворителя, рН среды, температуры, влажно­сти, света. Исходя из этого, можно рассчитывать или устанавливать опытным путем оптимальные условия, в которых ЛС будет наиболее стабильным. Обычно для химической стабилизации используют антиоксиданты, комплексообразователи и другие стабилизаторы, которые добавляют в ЛФ.

Слайд 194

Антиоксиданты, являясь сильными восстановителями, обладают более высокой реакционной активностью по отно­шению к кислороду, чем ЛВ. Точнее говоря, значения окислительно восстановительных потенциалов у антиоксидантов выше, чем у большинства ЛВ. Окисляясь сами, антиоксиданты предохраняют ЛВ от окисления. В качестве антиоксидан­тов используют натрия гидросульфит, аскорбиновую кислоту, тиомочевину и др.

Слайд 195

Восстановительные свойства многих антиоксидантов обусловлены присутствием или образованием сульфит-ионов. Механизм защитного действия сульфитов сводится к разложению гидропероксидных соединений, образующихся в про­цессе окисления органических ЛВ . Действие сульфитов при стабилизации связано с их способностью окисляться значи­тельно быстрее, чем стабилизируемое ЛВ. При этом из ЛФ (водный раствор) удаляется кислород. Прямая реакция между сульфит-ионом и кислородом

Слайд 196

Протекает с низкой скоростью, так как молекулы находятся в разных мультиплетных состояниях. Чистые растворы сульфита натрия не окисляются кислородом, но присутствие незначительных количеств ионов меди 10 -13 ммоль /л) зна­чительно ускоряет реакцию . Аналогичное влияние оказывает даже небольшая примесь других ионов металлов.

Слайд 197

Для удаления примесей ионов металлов используют различные химические вещества, например комплексообразо­ватели, которые связывают примеси ионов металлов, катализирующих окислительно -восстановительные реакции. В ка­честве комплексообразователей наиболее часто применяют производные этилендиаминтетрауксусной кислоты, дигид-роксиэтилглицин , инозитфосфорную, лимонную и винную кислоты. С их помощью стабилизируют растворы производ­ных кислоты салициловой, фенотиазина , кислоты изоникотиновой, адреналина, глюкозы, некоторых антибиотиков, ви­таминов, рентгеноконтрастных и других Л В.

Слайд 198

Пролонгировать сроки годности ЛС можно добавлением к ним малых количеств стабилизаторов. Подбор необхо­димого стабилизатора осуществляют эмпирически, поскольку механизм процессов, происходящих под действием стаби­лизаторов, не всегда исследован. При этом учитывают, что процессы разложения ЛВ зависят как от их химической струк­туры, так и от влияния различных внешних факторов.

Слайд 199

Стабилизаторами могут быть неорганические вещества: кальция хлорид, монокалийфосфат (калия фосфат однозамещенный); органические вещества: ацетат натрия, этанол, глицерол , поливиниловый спирт, этиленгликоль, лактоза, глюкоза, мочевина, тиомочевина , метионин, цистеин, лимонная кислота, аскорбиновая кислота. Весьма эффективными стабилизаторами являются органические соединения, в т.ч . лекарственные вещества гетероциклической структуры: поливинилпирролидон , изониазид , никотиновая кислота, изоникотиновая кис­лота, кофеин, аденозинтрифосфорная кислота.

Слайд 200

В решении проблемы химической стабилизации лекарственных средств важное место принадлежит соединениям включения. Они образуются вследствие внедрения молекул одного вещества («гостя») в полости, имеющиеся в крис­таллической решетке другого вещества («хозяина»). В зависимости от формы полости соединения включения могут иметь тоннельные, клеточные и слоистые структуры. Соединения включения с клеточным строением полостей называют клатратами .

Слайд 201

Процесс включения возможен только при соответствии размеров полостей «хозяина» и молекул «гостей». Поэто­му для выполнения функций «хозяина» наиболее пригодны мочевина, тиомочевина , циклодекстрины . холевые кислоты, оксифлавоны , целлюлоза и другие вещества, внутренний диаметр молекул у которых 5-10 пм ( пикометров ) и более. Одно из основных направлений применения соединений включения в фармацевтической практике — возможность получения стабильных композиций ЛВ и пролонгирование сроков их годности.

Слайд 202

Важная роль в пролонгировании сроков годности лекарств принадлежит антимикробной стабильности. Ряд ЛВ и особенно ЛФ служат хорошей средой для развития микроорганизмов, среди которых могут быть не только сапрофиты, но и патогенные микроорганизмы. Микробному загрязнению способствуют вспомогательные вещества (крахмал, сахара и др.). В общей номенклатуре ЛС около 82% выпускаются для неинъекционного введения, в том числе 65% из них для при­ема внутрь.

Слайд 203

Они не стерилизуются, не имеют фармакопейных требований по стерильности и готовятся в условиях, не га­рантирующих микробиологическую чистоту. Микроорганизмы , в том числе и патогенные, могут быть внесены в ЛС с сы­рьем, технологической водой, во время фасовки, упаковки, перевозки, при хранении, применении и т.д.

Слайд 204

Проблема микробной загрязненности возникла после того, как в целом ряде стран в результате перорального приема ЛС появились случаи лекарственной инфекции у больных, в том числе сальмонеллезом . Были также обнаружены в ЛВ ряд энтеробактерий , стафилококков, споровых палочек, дрожжевых и плесневых грибов, причем число микроорганизмов в 1 г ( I мл) достигало нескольких десятков миллионов.

Слайд 205

Поэтому ВОЗ и Международная федерация фармацевтов (МФФ) установили нормы, ограничивающие микробную загрязненность нестерильных готовых ЛС. Разработаны схе­мы и методы определения микробной загрязненности ЛС. Эти нормы и методы включены в фармакопеи большинства стран мира, в т.ч . в ГФ XI (в. 2, с. 193). Периодически в них вносятся изменения.

Слайд 206

Развитие микрофлоры можно приостановить с помощью консервантов — веществ, оказывающих бактериостатическое и бактерицидное действие, В качестве консервантов используют неорганические соединения (борную кислоту, соли тяжелых металлов, пероксид водорода), органические соединения (фенолы, этиловый спирт, бензойную кислоту и др.). Пользуясь консервантами, всегда следует иметь в виду, что некоторые из них являются токсическими веществами или об­ладают аллергическим, канцерогенным, мутагенным действием. Поэтому следует строго контролировать концентрацию консервантов в ЛС.


По теме: методические разработки, презентации и конспекты

Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств...

Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств...

Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств...

Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств...

Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств...

Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств...

Презентации к теоретическим занятиям по МДК " Контроль качества лекарственных средств"

Презентации для студентов медицинских колледжей, по предмету контроль качества лекарственных средств...