Департамент образования и науки города Москвы

Государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение города Москвы «Медицинский колледж №1»

(ГБПОУ «МК №1»)

Материалы студенческой научно-практической конференции

СОВРЕМЕННАЯ МЕДИЦИНА. ВЫЗОВЫ. ВОЗМОЖНОСТИ. РЕШЕНИЯ

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ

ВЕКОВОЙ ПУТЬ К СОВЕРШЕНСТВУ

Москва

2025

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ        3

ГЛАВА 1 ЭВОЛЮЦИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ        4

1.1. Первооткрыватели инсулина        4

1.2 От животных инсулинов к инсулинам человека        5

1.2.1 Животные инсулины        5

1.2.2 Путь к инсулинам человека        5

1.3 Способы доставки инсулина        5

1.3.1 Первые инновационные способы доставки инсулина        5

1.3.2 Альтернативные способы доставки инсулина        6

ГЛАВА 2 ИННОВАЦИОННЫЕ РАЗРАБОТКИ        9

2.1 «Умный инсулин»        9

2.2 Стволовые клетки        10

2.3 Трансплантация В-клеток        10

ВЫВОДЫ        11

ЗАКЛЮЧЕНИЕ        12

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ        13

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) — одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире. Так, по расчетам Всемирной диабетической федерации, на сегодняшний день в мире насчитывается порядка 1,5 миллиона детей и подростков с СД1, и эта цифра ежегодно увеличивается вследствие постоянного роста заболеваемости, составляющего, по разным оценкам, от 2 до 5% [1]. Несмотря на достижения в изучении патогенеза СД1, до настоящего времени не найдено средства полного излечения, и основным способом управления заболеванием является проведение заместительной инсулинотерапии.

В 2021 г. исполнилось 100 лет со дня открытия инсулина, события, совершившего переворот как в эндокринологии, так и медицине в целом и навсегда изменившего жизнь людей с СД. Это знаменательное событие подарило миллионам больных сахарным диабетом не только саму возможность жить, но и надежду на то, чтобы жизнь с этим заболеванием была полноценной. Болезнь, от которой дети и подростки умирали в течение 2 лет, превратилась в болезнь, с которой люди могли справиться и прожить долгую продуктивную жизнь [2].

За последнее столетие инсулинотерапия шагнула далеко вперед, что существенно улучшило качество жизни пациентов. Но исследования активно продолжаются, в том числе в области альтернативных способов доставки инсулина, которые являются более удобными для пациента, а также в области разработок «умных» молекул, которые будут обладать глюкозозависимым действием.

ГЛАВА 1 ЭВОЛЮЦИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

1. Первооткрыватели инсулина

«Инсулин принадлежит не мне, он принадлежит миру»

Фредерик Бантинг

Сэр Фредерик Грант Бантинг – канадский врач и физиолог увлекся изучением функций поджелудочной железы и занялся поиском лекарства от сахарного диабета после смерти друга, умершего от этого неизлечимого на тот момент заболевания. Изучив работы различных ученых Бантинг, понял, что инсулин можно извлекать из не поврежденных клеток поджелудочной железы.

В 1921 году Дж. Маклеод, профессор физиологии   Университета Торонто, предоставил Бантингу возможности для экспериментальной работы, выделив небольшую лабораторию и подопытных собак, а ассистентом назначил аспиранта-медика Чарльза Беста. Примерно в это же время был создан новый метод определения концентрации глюкозы крови [3].

Бантинг и Бест удаляли поджелудочную железу у собак, что приводило к резкому подъему сахара в крови, повышенной жажде, частому мочеиспусканию и потере веса – у животных развивался сахарный диабет. У другой группы собак сначала перевязывали проток поджелудочной железы, добиваясь того, чтобы атрофировалась ее железистая ткань, а островки Лангерганса оставались невредимыми. Позже поджелудочную железу удаляли, помещали в гипертонический раствор и замораживали, а затем фильтровали. Полученную субстанцию назвали «айлетин». Этот айлетин вводили собакам с сахарным диабетом, в результате чего уровень глюкозы крови снижался, а симптомы сахарного диабета исчезали. Процессом очистки айлетина занялся канадский биохимик Бертрам Коллип.  В 1922 г. препарат назвали инсулином. В том же году инсулин впервые был экспериментально введен мальчику 14 лет, страдающему сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Это событие изменило мир - диабет перестал быть приговором!

За изобретение инсулина великие ученые получили Нобелевскую премию.

1.2 От животных инсулинов к инсулинам человека

1.2.1 Животные инсулины

Первые 20 лет инсулин извлекали из животного сырья из поджелудочных желез животных (коров, свиней и даже кашалота). Инсулины именно этих животных были наиболее близки по аминокислотной последовательности к инсулину человека. В этом плане наибольшим сходством обладает свиной инсулин, состоящий из 52 аминокислот. Он отличается по составу от человеческого инсулина только одной аминокислотой.

Из-за недостаточной очистки инсулина от примесей очень быстро возникали липодистрофические изменения (как по гипертрофическому, так и атрофическому варианту), нарушался процесс всасывания, создавая дополнительные проблемы в контроле за уровнем сахара в крови [4].  

1.2.2 Путь к инсулинам человека

В самом конце 1970-х годов, была разработана технология ферментативной обработки свиного инсулина с заменой единственной аминокислоты, не соответствующей полной аминокислотной последовательности инсулина человека. Таким образом, впервые синтетическим образом был получен человеческий инсулин. Но при этом оставалась привязка к источнику сырья — поджелудочным железам животных.

В первой половине 1980-х годов, когда появились технологии генной инженерии, в качестве продуцента стали использовать генно-модифицированные штаммы дрожжей или кишечной палочки. При этом стали получать не просто человеческий генно-инженерный инсулин, но, благодаря новейшим методам очистки, инсулин, практически свободный от примесей. Поэтому на производимых флаконах, а впоследствии и пенфиллах, после названия препарата появились две новые буквы НМ (Human Monocomponent).

В настоящее время мы можем говорить об истории открытия и создания различных препаратов инсулина как истории 4 поколений препаратов: где I поколение — это животные инсулины, II — это инсулины человека, III поколение — это аналоги инсулина и IV поколение — это современные аналоги инсулина, действие которых максимально приближено к профилю действия природного инсулина в здоровом организме человека.

1.3 Способы доставки инсулина

1.3.1 Первые инновационные способы доставки инсулина

После длительного использования инсулиновых шприцев, в 1985 г. разработали шприц-ручку, где емкость для введения инсулина (получившая название пенфилл) была в патроне/гильзе. Она помещалась в полости ручки, а нажимная кнопка позволяла за одно нажатие вводить 2 Ед инсулина. Примечательно, что вместе с ручкой в комплекте была впервые представлена атравматичная и асептическая игла специальной заточки, намного более тонкая, чем все предшествующие типы игл [5].

В эти же 1980-е годы распространение стали получать инсулиновые портативные дозаторы инсулина, так называемые инсулиновые помпы. Потребовалось около 20 лет, чтобы от первой помпы, которая была размером с большой рюкзак, прийти к портативному устройству. Эта альтернативная режиму множественных инъекций система стала очень удобной и довольно надежной и полюбилась многим врачам и пациентам [6].

Инсулиновые помпы широко применяются в клинической практике и обеспечивают постоянную подкожную инфузию инсулина. Это позволяет значительно снизить частоту гипогликемий, улучшить контроль уровня HbA1c и индивидуально адаптировать терапию. Однако высокая стоимость устройств, необходимость регулярной замены расходных материалов, возможные технические сбои ограничивают доступность данного метода для большинства пациентов.

1.3.2 Альтернативные способы доставки инсулина

Вскоре после введения инсулина в клиническую практику ученые стали искать альтернативные пути его введения.

1. Ингаляционный способ введения. Нагруженные инсулином микрочастицы вдыхаются непосредственно в альвеолы и действуют в течение 30 минут. Затем препарат в течение 90 минут выводится из организма. Стойким побочным эффектом ингаляционного инсулина является кашель, поэтому необходимо проведение долгосрочных исследований безопасности и эффективности препарата.
2. Пероральное применение. Такое введение инсулина менее затратно, так как не требует стерильных условий и не вызывает боли и дискомфорта, возникающих при инъекциях. Однако биодоступность инсулина в значительной степени осложняется физиологическими факторами, такими как изменение рН в желудочно-кишечном тракте, ферментативное расщепление и метаболизм в печени. Для преодоления этих препятствий инсулин помещают в кислотоустойчивые капсулы. Как только капсула достигает просвета кишечника, покрытие растворяется, частицы высвобождаются и прикрепляются к слизистой оболочке, после чего всасывание инсулина происходит через эпителий.
3. Интраназальный способ доставки инсулина.

Интраназальная доставка давно рассматривается в качестве возможного пути введения инсулина. Достоинством интраназального введения является отсутствие болезненности, воспаления в месте введения, формирования липодистрофий и, что немаловажно, данный путь введения инсулина является неинвазивным.  Интраназальное введение инсулина больным СД   обусловливает столь же быстрое поступление гормона в кровь, как и подкожное введение. Однако биодоступность инсулина при интраназальном введении существенно ниже: для достижения той же эффективной концентрации в крови необходимо увеличить дозировку примерно в 20 раз по сравнению с подкожной.

Проблемой, возникающей при интраназальном применении инсулина, являются воспалительно-дегенеративные заболевания носовой полости. В частности, банальный ринит может вызвать сложности с подбором дозы инсулина.  

4. Трансбуккальный способ доставки инсулина. Другим перспективным направлением инсулинотерапии является использование трансбуккального пути введения.   Ротовая полость, по сути, представляет собой слизистую с большой площадью и высокой васкуляризацией, что позволяет лекарственным препаратам напрямую проникать в системный кровоток, что обеспечивает быстрое начало действия препарата. Однако к существенным недостаткам можно отнести дискомфорт и раздражение слизистой полости рта, что провоцирует проглатывание препарата. Несмотря на это, буккальное введение лекарств, особенно белков, является перспективным из-за минимальной инвазивности по сравнению с многократными инъекциями.
5. Трансдермальный способ доставки инсулина. Трансдермальный способ введения также считается малоинвазивным и потенциально может быть использован для доставки инсулина, поскольку пластыри для чрескожного введения других лекарственных препаратов успешно используются несколько десятков лет. В настоящее время ведутся экспериментальные исследования широкого спектра различных усилителей, способствующих транспорту инсулина через кожу, без значительного ущерба биодоступности и эффективности инсулина.  
6. Способы доставки инсулина с использованием микроигл.

Микронидлинг — малоинвазивный метод, который можно применять для введения инсулина. Микроиглы сконструированы таким образом, что позволяют им проникать через роговой слой кожи для быстрого высвобождения лекарств, не вызывая необратимого повреждения кожи.

            Альтернативой является использование растворяющихся микроигл, когда лекарство инкапсулируется в растворимую матрицу при введении в кожу. Так, при использовании гиалуроновой кислоты подобные микроиглы полностью растворялись через 1 ч после применения [7].

ГЛАВА 2 ИННОВАЦИОННЫЕ РАЗРАБОТКИ

2.1 «Умный инсулин»

Целью ученых стала разработка новой формы препарата, которая будет самостоятельно корректировать свою активность в ответ на рост или снижение концентрации глюкозы в крови. После испытаний нескольких молекул ученые из датской компании Novo Nordisk совместно со специалистами из Чехии и Великобритании синтезировали «умный» инсулин, молекулу NNC2215. Ее особенность заключалась в «пришитой» к инсулину синтетической части — того самого глюкозочувствительного переключателя.

Чувствительность умного инсулина к глюкозе — ключевая особенность, отличающая его от традиционных препаратов инсулина. За счет этого происходит более тесное согласование активности инсулина с физиологическим уровнем глюкозы.

Когда уровень глюкозы повышается, переключатель «умного» инсулина открывается, благодаря чему инсулин лучше связывается с рецепторами и помогает предотвратить гипергликемию. Так, показано, что при росте концентрации глюкозы сродство связывания умный инсулин с рецептором инсулина увеличивается. Если же уровень глюкозы снижается, переключатель закрывается, и инсулин перестает взаимодействовать с рецепторами, защищая организм от гипогликемии.

Таким образом, на доклиническом этапе (исследование на крысах) инновационный инсулин продемонстрировал высокую эффективность и чувствительность по сравнению с естественным инсулином человека. Следующим этапом исследования будут клинические испытания на людях [8].

Создание глюкозочувствительного инсулина — это важный шаг в поиске наиболее безопасного и эффективного лекарства от диабета. Пока рано делать окончательные выводы, но, быть может, именно эта молекула сыграет решающую роль в создании инсулинов нового поколения и поможет облегчить и обезопасить жизнь миллионов пациентов.

2.2 Стволовые клетки

Одним из наиболее перспективных подходов является клеточная терапия с применением стволовых клеток. Этот метод активно разрабатывался с 2018 года и в 2023 году начались клинические испытания трансплантации мезенхимальных стволовых клеток (МСК) у детей и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) у взрослых. Такие методы направлены на восстановление бета-клеток, вырабатывающих инсулин, а также на снижение аутоиммунной активности, которая приводит к разрушению этих клеток. К 2024 году исследования показали, что трансплантация стволовых клеток способствует восстановлению нормогликемии и улучшению метаболического контроля без серьезных побочных эффектов.

2.3 Трансплантация В-клеток

На ежегодной научной сессии Американской диабетической ассоциации (ADA), прошедшей в 2023 г., были представлены обновленные данные о новых методах терапии СД1. В настоящее время разрабатываются несколько путей решения проблемы аутоиммунно-опосредованной инсулиновой недостаточности посредством различных технологий получения и трансплантации β-клеток поджелудочной железы.

Один из них — терапия донислецелом, основанная на использовании трансплантата β-клеток поджелудочной железы, полученных у доноров посмертно. Трансплантация осуществляется путем инфузии препарата в воротную вену печени c последующим курсом иммуносупрессивной терапии для поддержания жизнеспособности β-клеток.

Другой путь, который находится на стадии ранней разработки, заключается в получении β-клеток из аллогенных стволовых клеток по запатентованной технологии VX-880. Полученные клетки вводятся в воротную вену и также требуют последующего курса иммунносупрессивной терапии. Побочные эффекты данного метода  включали тошноту, повышенную утомляемость, анемию, диарею, боль в животе, и были связанны с методом введения инфузии и/или применением иммуносупрессивной терапии.

Целью клеточной терапии является поддержание уровня глюкозы крови в пределах целевых значений без необходимости в ежедневных многократных инъекциях инсулина, а также предупреждение развития осложнений СД1.

В  испытаниях отмечаются положительные результаты в виде улучшения компенсации СД, снижения уровня гликированного гемоглобина, а также отсутствие эпизодов тяжелых гипогликемии. Полученные данные свидетельствуют о том, что в долгосрочной перспективе трансплантация β-клеток поджелудочной железы может стать эффективным методом терапии СД1[9].

                                             ЗАКЛЮЧЕНИЕ

           История учит нас, что прогресс в медицине идет семимильными шагами. И, возможно, не за горами то время, когда научный прорыв позволит нам найти замену современной инсулинотерапии.

          Уже около 40 лет идут работы по пересадке бета-клеток с параллельной селективной иммуносупрессией их отторжения; по выращиванию иммунологически защищенных стволовых клеток, которые после пересадки реципиенту запрограммированы на преобразование в бета-клетки; по полной пересадке поджелудочной железы: активно разрабатываются системы замкнутого контура в помповой инсулинотерапии и другие технологи.

         Ученые не останавливаются в поиске новых решений, основная цель которых, добиться стабильной нормализации уровня глюкозы крови и тем самым препятствовать развитию осложнений сахарного диабета.

        СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Лаптев Д.Н., Безлепкина О.В., Шешко Е.Л., и др. Основные эпидемиологические показатели сахарного диабета 1 типа у детей в Российской Федерации за 2014-2023 годы // Проблемы эндокринологии. - 2024. - Т.70. - №5. - С. 76-83. https://doi.org/10.14341/probl13515

2. Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Робертус А.И., Колосов Ю.А., Крысанов И.С., Морковин Е.И., Стрыгин А.В., Горбунова Ю.В., Макаренко И.Е., Драй Р.В., Макарова Е.В., Павлова Е.В., Кудрин Р.А., Иванова О.В. Эволюция инсулинотерапии: прошлое, настоящее, будущее. Проблемы Эндокринологии. 2023;69(6):86-101. https://doi.org/10.14341/probl13251

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. К столетию открытия инсулина. Сахарный диабет. 2021;24(1):11-16. https://doi.org/10.14341/DM12733

4. Hegele RA, Maltman GM. Insulin’s centenary: the birth of an idea. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):971-977. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30337-5

5. Hyllested-Winge J, Sparre T, Kynemund Pedersen L. NovoPen Echo® insulin delivery device. Med Devices (Auckl). 2016;9:11-18 https://doi.org/10.2147/MDER.S59229.

6. Shah R, Patel M, Maahs D, Shah V. Insulin delivery methods: Past, present and future. Int J Pharm Investig. 2016;6(1):1. https://doi.org/10.4103/2230-973X.176456

7. Cernea S, Raz I. Insulin therapy: future perspectives. Am J Ther. 2020;27(1):e121-e132. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000001076

8. Thomas Hoeg-Jensen, Thomas Kruse, Christian L. Brand, Jeppe Sturis, Christian Fledelius, et. al.. (2024). Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia. Nature. 634, 944-951. https://biomolecula.ru/articles/insulin-budushchego-molekula-kotoraia-sama-znaet-kogda-deistvovat

9.  ЭНЦ Эндо Сфера. Клеточные технологии в терапии сахарного диабета 1 типа. 2023; https://edu.endocrincentr.ru/novosti/kletochnye-tehnologii-v-terapii-saharnogo-diabeta-1-tipa