Методическое пособие для преподавателей «Осложнения медикаментозной терапии»
методическая разработка на тему

ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ  ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

 СРЕДНЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ВОЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ  ИМ. З.И.МАРЕСЕВОЙ»

Методическое пособие для преподавателей

«Осложнения медикаментозной терапии»

Для специальностей:

• «Фармация»
• «Лечебное дело»
• «Сестринское дело»

Вольск 2015

Данное  методическое пособие рекомендуется использовать для контроля усвоения учебного материала по фармакологии и лекарствоведению по теме «Осложнения медикаментозной терапии» студентами для специальностей «Лечебное дело», «Сестринское дело», «Фармация».  Вольск, с. 80

Составитель: преподаватель ГАОУ СПО «Вольский медицинский колледж      им. З.И. Маресевой» Деревягина С.В.

Рецензент: зав. токсикологическим отделением врач-токсиколог филиал № 2  ФГКУ «428 ВГ»  Минобороны России   Хмелев С.В.

ГАОУ СПО «ВМК» 2015 год

„Все лекарство  и все яд. Все зависит от дозы“.

Парацельс

1. Введение.

Развитие фармакологии в последние десятилетия и появление большого количества новых лекарств не только расширило возможности лечения, но и повысило риск нанесения вреда пациенту. Именно опасность развития тяжелых, подчас необратимых осложнений вследствие лекарственной терапии привлекают к проблеме безопасности использования лекарственных препаратов внимание практических врачей и пациентов.

Проблема, связанная с фармакотерапией в настоящее время является  центральной темой. ВОЗ формулирует неблагоприятные побочные реакции как любые непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, которые возникают при использовании лекарственных препаратов в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологических функций.        

Для исследований безопасности лекарств используются разные методики, однако, как правило, исследования проводятся на базе стационаров из-за меньших организационных сложностей и, одновременно, возможности получить необходимый объем информации. Основные пути решения проблемы предупреждения лекарственных осложнений - это производство и допуск на фармацевтический рынок более качественных лекарственных средств, осуществление контроля безопасности лекарств, под которым понимается выявление, оценка и профилактика неблагоприятных побочных реакций у людей, улучшение информации и образования медицинских работников и населения в области лекарственных препаратов.

По данным эпидемиологических исследований, побочные эффекты лекарственной терапии  выходят на 5 – 6-е место в структуре смертности. Частота развития их достигает 17% у госпитализированных больных и 4–6 % у амбулаторных пациентов, 25–30 % всех побочных эффектов обусловлены антибиотиками, которые могут вызвать осложнения лекарственной терапии у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов.

Трагедии с опасными для жизни осложнениями лекарственной терапии особенно часты при освоении новых лекарств. Перед выпуском на рынок новые лекарственные средства испытываются на сравнительно небольшом числе людей и информация об эффективности этих средств является гораздо более полной, чем информация о безопасности их применения. Менее известно насколько новые лекарства более эффективны, чем «старые» препараты. Еще меньше информации о побочных эффектах или представляющих угрозу для жизни взаимодействия нового препарата с другими лекарственными средствами. И они не будут выявлены до тех пор, пока не будет накоплен опыт применения у нескольких сотен тысяч больных. На это уходит минимум пять лет. Поэтому  придерживаются принципа не принимать лекарственные средства, существующие в практике менее пяти лет, конечно, если это не те лекарственные средства, у которых нет аналогов, а их применение решает проблему, как это характерно для антиретровирусных препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции.

Любое лекарство является химическим веществом, в той или иной мере взаимодействующим с организмом. Одни лекарства более активны, другие менее. При этом чаще всего отмечается закономерность: чем более эффективно лекарство, тем более оно опасно. Например, сердечные гликозиды, очень эффективные средства для лечения сердечной недостаточности, но достаточно токсичны. Есть лекарства, практически лишенные токсического воздействия, но даже они могут вызывать проблемы при их бесконтрольном применении. Так, длительное применение сорбентов (активированный уголь, смекта, полифепан) может привести к нарушениям всасывания, запорам; длительное применение бактерийных препаратов (бифидумбактерин, лактобактерин, линекс) - к угнетению собственных бактерий нормальной кишечной флоры.

Комбинированный препарат всегда более опасен, чем его однокомпонентная альтернатива, т.к. увеличивается риск возникновения негативных реакций организма без увеличения эффективности лечения.

2. Побочные реакции как проблема в фармакотерапии.

Основная проблема в фармакотерапии это побочные реакции на медикаментозные препараты. Несмотря на то, что изучение переносимости и выявление побочных реакций на новые препараты проводятся на стадии их доклинического и клинического изучения, истинное представление о переносимости препаратов может быть получено только в процессе их широкого применения на большом количестве больных. Так, по законам статистики выявление побочной реакции, которая возникает с частотой 1 случай на 1000 назначений возможно при условии, что препарат получали не менее 3000 больных в хорошо контролируемых условиях, при которых повышается вероятность выявление редких и серьезных осложнений терапии. Особенности действия лекарств у больных различных категорий (дети, беременные, пожилые; больные с поражением функций почек, печени и т.д.), а также последствия взаимодействия препаратов выясняются, как правило, после регистрации новых медикаментов и их многолетнего применения в реальной жизни.

Во многих странах мира контроль безопасности лекарственных средств возлагается на Национальные центры по изучению побочных действий лекарств. В ряде стран, таких как Великобритания, Франция, Италия, Швеция, Канада помимо единого Национального центра функционируют и региональные центры. Организация таких региональных центров целесообразна в странах с большой территорией и населением. Региональные центры способствуют повышению результативности в работе по выявлению и учету неблагоприятных побочных реакций, получению более полной и достоверной информации о безопасности лекарств, а также помогают в решении конкретных проблем и задач, связанных с осложнениями лекарственной терапии, например, с определением истинной частоты возникновения неблагоприятных побочных реакций с учетом влияния экологических, генетических и диетологических факторов, с выявлением тератогенных и канцерогенных эффектов.

Основными задачами Центра по изучению побочных действий лекарств являются:

         - организация работы по выявлению и учету неблагоприятных побочных реакций;

         - анализ, систематизация, верификация сообщений о побочных явлениях на лекарства;

         - выявление факторов риска в развитии неблагоприятных побочных реакций;

         - выявление увеличения частоты возникновения известных лекарственных осложнений;

         - информирование медицинской общественности о побочных реакциях на медикаменты и о других проблемах, связанных с лекарственными осложнениями; организация специальных исследований с целью получения дополнительной информации, если это необходимо (например, выявление частоты возникновения каких-либо видов осложнения лекарственной терапии - агранулоцитозов, тератогенных эффектов, соотношения пользы/риска и др.); оказание помощи медицинским работникам в анализе, верификации и интерпретации неблагоприятных побочных реакций;  подготовка  и предоставление.

Министерство здравоохранения страны обобщенных данных о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств и предложений по принятию необходимых административных и других мер (внесение изменений в инструкции по применению лекарств, ограничение области применения лекарств, запрещение применения лекарственных препаратов в медицинской практике); формирование базы данных неблагоприятных побочных реакций; участие в международном сотрудничестве в сфере лекарственной безопасности.

Побочные реакции рассматриваются как единственная причина 0,31% всех посещений поликлиник, что составляет 2,73 млн. посещений ежегодно. 88% от этого количества обращений за медицинской помощью заканчиваются оформлением временной нетрудоспособности, остальные требуют обращения в стационар. В результате развития осложнений лекарственной терапии выписывается 76,3 млн. дополнительных рецептов для проведения корректирующей терапии. Частота встречаемости неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств у геронтологических больных и детей

Дети и пожилые пациенты являются теми группами населения, которые наиболее часто страдают от лекарственных осложнений. Исследования среди педиатрических пациентов  показали, что побочные эффекты лекарственных средств у данной категории больных развиваются чаще, чем у взрослых больных, приблизительно в 12,7% случаев, причем в 29,2% - у детей в возрасте до 3 лет. Около 23% общего количества госпитализированных детей страдают от лекарственных осложнений.

Предотвратимые побочные реакции связывают с ошибками назначения и использования лекарственных препаратов, то есть с нарушениями рекомендаций инструкций по медицинскому применению лекарственных средств. Как показывает медицинская практика, подавляющее большинство предотвратимых осложнений лекарств развивается вследствие ошибок, допускаемых практическими врачами. Несколько меньшее количество наблюдается при применении безрецептурных средств для самолечения.

Основные трудности в работе службы фармаконадзора для выявления неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств.

Эффективность работы службы фармаконадзора сильно снижается в условиях несоблюдения или условного соблюдения этических критериев ВОЗ фирмами-производителями, тратящими огромные финансовые ресурсы на продвижение своих товаров на рынок. Подобная стратегия приводит к предоставлению не вполне объективной информации о лекарственных средствах практическим врачам пациентам. Порядка 28% врачебных ошибок, в результате которых развиваются лекарственные осложнения, непосредственно связаны с неадекватным распространением информации о препарате фирмами-производителями, более половины из которых являются серьезными. По результатам исследований 42% из 161 препарата были признаны проблематичными из-за несоответствий стандартам инструкций по медицинскому применению в следующих разделах: побочные эффекты, противопоказания и предупреждения.

Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений фармакотерапии:

1. Побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов.

2.  Токсические осложнения, не зависимо от дозы.

3. Вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижение иммунитета, дизбактериоз, кандидоз и др.).

4. Синдром отмены, возникающий при прекращении приема препарата.

5. Привыкание.

6. Лекарственная зависимость.

7. Индивидуальная непереносимость веществ.

8. Аллергические реакции;

9. Первичное и вторичное побочное действие.

Отрицательное действие лекарственных препаратов на эмбрион и плод: тератогенное, эмбриотоксическое, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное.

2.1. Побочные реакции, связанные с фармакологической активностью лекарственного препарата.

Среди побочных реакций при применении лекарственных средств наиболее часто встречаются эффекты, обусловленные их фармакологическими свойствами при применении препарата в терапевтической дозе. Например, покраснение кожи при применении никотиновой кислоты обычная и нормальная реакция, хотя и является побочной, или трициклические антидепрессанты и хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и двоение в глазах.

Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. К примеру, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг. Поэтому они помимо своего прямого эффекта закономерно ведут к лейкопении.

При увеличении дозы лекарственных средств риск появления побочных реакций повышается, например, развивается лейкопения от приема цитостатиков, повышается седативный эффект антигистаминных препаратов.

Болезни сердечно-сосудистой системы являются определяющей причиной смерти людей, а гипертоническая болезнь в этом играет первостепенную роль. Поэтому миллионы людей находятся на лечении по поводу гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Для терапии в первую очередь используются бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. В ходе терапии наблюдается несколько вариантов клинических форм побочных реакций, связанных с фармакологической активностью препарата. Бета-блокаторы, резерпин, метилдопа, клонидин вызывают депрессию. Поэтому пропранолол (анаприлин), особенно часто при приеме которого наблюдается депрессия, не должен использоваться людьми, страдающими от депрессии или страдавших от нее в прошлом. Атенолол и надолол реже приводят к таким побочным эффектам. Быстрая утомляемость часто вызывается бета-блокаторами, резерпином, метилдопой, и клонидином. Бета-блокаторы, метилдопа и ряд других лекарственных средств при лечении патологии сердечно-сосудистой системы вызывают импотенцию и другие виды сексуальной дисфункции. Нередко при приеме антигипертензивных препаратов, особенно гуанетидина, празозина и метилдопы наблюдается головокружение и как следствие - ортостатическая гипотензия при резком подъеме из сидячего или лежачего положения. Это может привести к падениям и переломам. Среди бета-блокаторов лабеталол чаще всего вызывает головокружение, снижение артериального давления, что делает его препаратом второй линии в терапии неосложненной гипертонической болезни. Бета-блокаторы могут вызывать бронхоспазм и провоцировать приступы астмы, поэтому их не следует использовать больным бронхиальной астмой, хроническим бронхитом или эмфиземой.

В 1996 году  в аннотацию на один из блокаторов кальциевых каналов быстродействующую форму нифедипина было внесено предупреждение о возможном увеличении риска инфаркта с последующим летальным исходом. Позже было установлено, что наблюдаются и другие побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов, такие, как увеличенный риск кровотечений в желудочно-кишечный тракт у пожилых людей.

Иногда побочные эффекты лекарственных средств  связаны с тем, что препараты изменяют местный транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других лекарственных веществ. Подобные кинетические изменения относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарственных веществ. Так, к примеру, характерно изменение активности гипотензивного препарата гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Как гипотензивный препарат, гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. В результате наступает истощение запасов норадреналина, что приводит к снижению синаптической иннервации сосудов и артериального давления. Одновременно принимаемые трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и препятствуют его действию.

Прием антидепрессантов часто вызывает "традиционные" побочные эффекты - головные боли, сухость во рту, тошноту. Большинство антидепрессантов приводит к различным формам сексульной дисфункции - от импотенции и отсутствия оргазма как у мужчин, так и у женщин, до полного исчезновения либидо.

В прямой зависимости от фармакологических свойств лекарственных средств зависит развитие дисбактериоза. В результате терапии антибиотиками нарушаются нормальные экологические условия существования естественной микрофлоры организма. При дисбактериозе размножаются ранее отсутствовавшие или ветречающиеся в малом количестве микроорганизмы, а количество представителей нормальной микрофлоры уменьшается либо они исчезают вообще. Нормальная микрофлора кишечника синтезирует ряд различных витаминов а также аминокислот и участвует в обмене кальция, железа и ряда других веществ. Выделяемые витамины являются необходимыми для роста многих видов бактерии. Поэтому их недостаток в содержимом кишечника отрицательно влияет на рост других бактерий и усугубляет дисбактериоз. Оставшиеся микроорганизмы при определенных условиях могут вызывать суперинфекцию. В развитии суперинфекции определенную роль играют также раздражение и повреждение эпителия кишечника антибиотиками тетрациклинового ряда.

В зависимости от формы дисбиотических изменений лидирующим агентом может быть разный условно-патогенный возбудитель, в связи с чем условно выделяют стафилококковый, кандидамикозный, аспергиллезный и др. дисбактериоз. Кандидоз был известен задолго до эры антибиотиков. Но значительное увеличение числа случаев развития кандидамикозов связано с применением антибиотиков, которые не только подавляют нормальную микрофлору, но и могут стимулировать рост дрожжеподобных грибов, вызывать обменные нарушения в организме и другие изменения, способствующие понижению сопротивляемости организма. Эти же процессы вызывает назначение гормонов, иммунодепрессантов, цитостатиков и других препаратов. Именно поэтому совершенно справедливо относит его к современным болезням цивилизации, в числе которых так называемые “болезни от лечения”, ибо первичный кандидамикоз встречается очень редко.

Кандидозное поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в ряде случаев может быть причиной так называемого хирургического кандидамикоза, ибо дрожжеподобные грибы обладают выраженным некротизирующим действием на ткани и могут привести к перфорации слизистой, перитониту и гибели больных. Дрожжевые и плесневые грибы биохимически активны и могут разлагать углеводы, что в отдельных случаях ведет к так называемым «опьянениям», когда после сладкого чая, употребления сладких фруктов и других пищевых продуктов, содержащих углеводы, у больного развертывалась картина опьянения.

Чаще дрожжеподобными грибами поражается слизистая желудочно-кишечного тракта, наблюдаются и висцеральные формы, среди которых заслуживают особого внимания поражения легких, так как клинически картина нередко бывает нетипичной и вызывает затруднение в диагностике. Кандидамикоз легких протекает по типу интерстициальной пневмонии, причем принимает затяжное течение с частыми рецидивами, трудно выявляется при рентгенологическом исследовании. Иногда клиника кандидамикоза легких напоминала клинику бронхогенного рака, милиарного тубуркулеза, сепсиса, гангрены.  Кандидамикозный сепсис встречается нечасто, но протекает всегда тяжело и нередко заканчивается смертью больных.

Возможно развитие аспергиллезов вследствие дисбактериоза. Аспергиллез является плесневым микозом, чаще других развиваются пенициллиозы и реже  мукорозы. В настоящее время описано свыше 300 видов аспергилл, 15 из них могут вызвать заболевание. При аспергиллезе поражаются наружные покровы и внутренние органы человека: ткани мозга, глаз, ухо, придаточные пазухи носа, бронхи, легкие, мочеполовую систему, лимфатические узлы, кости, все элементы опорно-двигательного аппарата.

Развивается аспергиллез обычно как вторичное заболевание у сильно ослабленных, истощенных больных на фоне общего, чаще всего хронического, заболевания легких, болезней крови, хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта в процессе длительного применения антибиотиков и особенно тетрациклина, и является следствием развившегося дисбактериоза и суперинфекции.

Клинически аспергиллез чаще протекает в виде патологии органов дыхания, симптоматика в общем сходна с той, которая наблюдается при поражениях, обусловленных банальными патогенными микробами. Для острого бронхопульмонального аспергиллеза, помимо общих явлений, свойственных пневмонии, появляются повторные кровохарканья по утрам, в мокроте выявляются серовато-зеленоватые комочки, отхаркиваемые при приступах кашля и представляющих собой скопления мицелия и спор плесневого гриба.

Стафилококковый дисбактериоз по большей части также являются следствием лекарственного дисбактериоза, развивающегося на фоне измененной реактивности организма и понижения барьерной функции эндотелиально-макрофагальной системы. Протекает он в виде латентных форм, стафилококковой бактериемии, локализованных поражений кожи и внутренних органов (стафилококковая пневмония, энтероколит и другие), с генерализацией и без таковой, а также развитие стафилококкового сепсиса.

Псевдомембранозный колит в настоящее время большинством авторов рассматривается как острое заболевание, характеризующееся быстрым течением с летальным исходом в 50-75% случаев. Нарушение кишечной микрофлоры в процессе лечения антибиотиками, особенно клиндамицином или синтетическим его производным линкомицином, тетрациклинами и другими антибиотиками, аутоиммунные процессы, действие токсинов, вирусов рассматриваются как причина возникновения псевдомембранозного колита.

Развитию суперинфекции при дисбактериозе способствует тот факт, что некоторые антибиотики, в частности левомицетин, обладают иммунодепрессивным действием. Длительное применение таких препаратов приводит к формированию вторичного (приобретенного) иммунологического дефекта, который проявляется обычно в форме снижения абсолютного и относительного количества лимфоцитов, угнетения пролиферативной активности лимфоцитов на митогены и антигены. При этом число В-лимфоцитов может не отличаться от нормального. Уровень сывороточных нммуноглобулинов нормальный или повышенный. Продукция специфических антител в ответ на иммунизацию обычно угнетена. Иногда снижается фагоцитарная активность макрофагов, например, при лечении больных левомицетином. Приобретенные иммунодефекты усугубляют состояние больного. Следовательно, подавление иммуногенеза и фагоцитоза, возникающих в процессе лечения антибиотиками основного заболевания, способствует нарушению симбиоза микрофлоры организма, развитию эндогенных инфекций и формированию дисбактериоза.

Совершенствование уже известных лекарственных препаратов прежде всего направлено на увеличение их специфичности и уменьшение побочных эффектов, связанных с фармакологическими свойствами препарата. К примеру, преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако, первый в меньшей степени задерживает натрий в организме.  Изобретен безвредный аспирин - PoliAspirin, в котором молекулы кислоты связаны в цепь, поэтому таблетка проходит через желудок не растворяясь и расщепляется уже в кишечнике. Здесь щелочная среда нейтрализует действие кислоты. Поэтому препарат смогут принимать даже больные язвенной болезнью желудка.

2.2. Токсические действия лекарственных препаратов.

Токсические проявления лекарственных средств могут быть обусловлены передозировкой препарата, что довольно часто встречается в терапевтической практике. Как правило, дозы применения препаратов ориентированы на усредненного человека (60кг) и не учитываются индивидуальные колебания (от 40 до 120кг), а схемы предполагают 3-4-х кратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата.

Передозировка обусловлена осознанным назначением больших доз, например антибиотиков. Врачам часто приходится назначать больным сепсисом до 300 млн. ЕД пенициллина. В то же время парентеральное введение пенициллина в дозе более 200 млн ЕД в сутки, особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы, что связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией. При назначении пенициллинпрокаина могут развиться головокружение, головная боль, галлюцинации, эпилептоидные приступы вследствие быстрого освобождения токсических концентраций прокаина.

В фармакологии в целях оценки токсичности лекарственных средств определяют терапевтический индекс, т.е. разницу между дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. Лекарственные препараты, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах и наоборот.

Среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин, в связи с чем при лечении ими очень трудно избежать токсических реакций.

Токсические эффекты от терапевтических доз могут быть связанны с генетически обусловленным замедленным метаболизмом лекарств.

Токсические реакции лекарственных средств обусловлены функциональной недостаточностью печени и почек, что ведет при заболеваниях печени к изменению метаболизма лекарственных препаратов с образованием более токсичных, чем сам препарат радикалов. При болезнях почек нарушается выведение лекарственного препарата из организма, длительное пребывание его или продуктов его метаболизма в организме с развитием токсических эффектов.

Токсические реакции могут быть обусловлены взаимодействием лекарственных средств, связаны с полипрагмазией без учета возможного взаимовлияния.

2.2.1. Токсические действия антибиотиков.

Для аминогликозидов характерна потенциальная способность вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду.  Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпителия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота таких реакций составляет 5 - 25 % и зависит от особенностей организма больного, препарата и режимов дозирования. Установлено, что применением аминогликозидов обусловлено 50% всех случаев лекарственно-индуцированной почечной недостаточности.

При длительном лечении аминогликозидами у 1/4 больных развивается токсическое нарушение функции почек, обычно быстро обратимое и связанное с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах.

У больных вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Затем снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Нефротоксичность аминогликозидов дозозависима и уменьшается при их однократном применении в сутки. У аминогликозидов довольно выражена и именно им характерная ототоксичность, которая проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты, что мы неоднократно наблюдали при лечении большими дозами антибиотиков этой группы детей раннего возраста, больных менингококковой инфекцией. Ототоксичность аминогликозидов связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в результате их прогрессирующего накопления в лимфе внутреннего уха. Она проявляется вестибуло- и/или кохлеатоксичностью и развивается вследствие поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (3–14%). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина и развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения, проявляясь головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеотоксичность наиболее характерна для неомицина, канамицина и амикацина. Расстройство слуха различной степени вплоть до полной глухоты могут развиваться через несколько недель после лечения. Поражение может быть как одно-, так и двусторонним, первоначально нарушается восприятие звуков высоких частот, вследствие чего больные могут ощущать звон в ушах. При прогрессировании процесса теряется слух на низких частотах и затрудняется процесс общения.

2.2.2.Токсические действия фторхинолонов.

Фторхинолоны относятся к антибиотикам с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения побочных реакций составляет 2 - 8 %. Наиболее часты реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, при этом наиболее характерны тошнота (5,2 %), диарея (2,3 %), рвота (2,0 %), диспепсия (1,7 %), головная боль (1,2 %), кожные высыпания (1,1 %). По частоте развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта фторхинолоны распределяются в порядке флероксацин>спарфлоксацин>офлоксацин. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2 - 3 % больных. Хотя после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется, описаны случаи холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.

С 1999 г. резко ограничены показания к применению  и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени.

Токсические поражения ЦНС фторхинолонами занимают второе место по частоте развития (1 - 2 %) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Побочные эффекты возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

Кардиотоксичность наиболее характерна для фторхинолонов III–IV поколения (спарфлоксацин, грепафлоксацин и характеризуется удлинением интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма.. Последний в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.

Нефротоксические реакции фторхинолонов составляет 0,2–0,8%, а при приеме офлоксацина – 1,3%. Под влиянием ципрофлоксацина развивается интерстициальный нефрит, а для норфлоксацина характерно прямое токсическое действие. Почечная недостаточность при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1: 80 000 среди применявших ципрофлоксацин. При одновременном применении полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, цефалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия фторхинолонов.

2.3. Нарушение лекарствами иммунобиологических свойств организма.

К реакциям, связанным с биологическим действием лекарственных препаратов относятся возникновение лекарственно-устойчивых штаммов возбудителей, супер-инфекция, дисбактериоз, реакция бактериолиза Яриша - Герксгеймера, угнетение иммунных реакций, нарушения витаминного обмена.

Дисбактериоз – это качественное и количественное изменение микрофлоры желудочно-кишечного тракта под действием антимикробного препарата. Формируется дисбактериоз при пероральном применении многих антибиотиков, сульфаниламидов и нитрофуранов, особенно при их длительном введении. Нарушенное экологическое равновесие кишечной микрофлоры восстанавливается после прекращения лечения или даже в период его, однако, в редких случаях наблюдают стойкое качественное изменение микрофлоры, приводящее к нарушениям функции желудочно-кишечного тракта. Как следствие дисбактериоза, нарушается витаминный обмен, ибо угнетение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта ведет к снижению синтаза витаминов группы В.

Реакция бактериолиза Яриша – Герксгеймера (бактериолиз) характеризуется быстрым ухудшением клинического состояния больного или временной интенсификацией типичных для данной болезни тканевых поражений. Развиваются эти реакции, как правило, в начале лечения и во всех случаях полностью сохраняет специфические патоморфологические особенности соответствующей инфекции. Бактериорлиз обычно наблюдают при введении больших доз бактерицидных препаратов. Они обусловлены быстрым распадом микробов с освобождением значительного количества эндотоксинов. Последние образуют сальмонеллы, эшерихии, синегнойная палочка, протей, пастереллы и некоторые другие возбудители. Предотвратить развитие тяжелых реакций бактериолиза можно при правильном применении антибактериальных препаратов с обязательным использованием средств интенсивной патогенетической терапии.

Действие на иммунную систему. 

Антимикробнные препараты оказывают определенное влияние на различные стороны взаимоотношений макро- и микроорганизма. Они могут влиять на антигенную структуру возбудителей инфекций, на количество антигенного раздражения, на фагоцитоз, наконец, на органы иммунной системы. Под влиянием этиотропной терапии уменьшается иммунизирующая способность некоторых возбудителей инфекций за счет изменения их антигенной и иммуногенной структуры, но при действии высоких бактерицидных концентраций препаратов, вызывающих быстрою гибель бактерий, существенных изменений в их антигенном составе не обнаруживают.

Влияние антимикробных препаратов на фагоцитоз в значительной степени зависит от дозы и продолжительности применения, а также от свойств используемого лекарствен-ного средства. В большинстве случаев антимикробные препараты, введенные в терапевтических дозах в течение обычно устанавливаемого курса лечения, не оказывает отрицательного влияния на фагоцитарную активность лейкоцитов, а иногда и повышает поглотительную и переваривающую активность фагоцитов, но эти же препараты, использованные в максимальных дозах, угнетают фагоцитоз. Аналогичным образом действуют антибактериальные агенты на функции клеток ретикулоэндотелиальной системы, лимфоидной ткани и других иммунокомпетентных органов.

2.4. Синдром отмены, возникающий при прекращении приема препарата.

Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.

Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата  Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата.  

Закономерности возникновения синдрома отмены.

После полного прекращения приема препарата на фоне лечения - если интервал между приемом очередных доз достаточно велик (например, в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата – так называемый феномен нулевого часа) - в ответ на очень быстрое выведение препарата из организма (например, развитие феномена рикошета в конце действия лекарственных форм нифедипина короткого действия).

Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски - zero-hour phenomenon).

Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски - rebound effect) или феноменом отрицательного последействия.

Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия), либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).

Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангиналь-ными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект).

Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.

Синдром отдачи, он же синдром рикошета - это ухудшение состояния до исходного или даже более тяжелого при снижении дозы или отмене лекарства. Характерен для многих препаратов.

2.5. Привыкание к лекарственным средствам.

Ослабление эффектов лекарственных средств при их повторном применении. Быстрое привыкание к лекарствам (после 2-4 введений) обозначают термином «тахифилаксия».

Привыкание к лекарственным средствам может иметь фармакокинетическую и (или) фармакодинамическую природу.

Основой фармакокинетических механизмов развития привыкания является снижение концентрации лекарственных средств в области чувствительных к ним рецепторов вследствие изменения при повторных введениях каких-либо параметров фармакокинетики (Фармакокинетика) препаратов, например их всасывания, распределения, снижения биодоступности за счет усиления биотрансформации, ускорения печеночного, почечного и других видов клиренса. Фармакокинетические механизмы имеют преимущественное значение в развитии привыкания к препаратам из группы производных барбитуровой кислоты, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и некоторым другим лекарственным средствам.

При фармакодинамическом типе привыкания к лекарственным средствам их концентрация в области соответствующих специфических рецепторов не изменяются, однако происходит снижение чувствительности органов и тканей к препаратам.

Причинами такого рода адаптивной реакции организма на лекарства являются уменьшение плотности специфических рецепторов, снижение их чувствительности к лекарственным средствам и изменение процесса сопряжения функции рецепторов их внутриклеточных посредников и эффекторных молекулярных систем. Фармакодинамические механизмы характерны для привыкания к наркотическим анальгетикам, адреномиметикам, симпатомиметикам, адреноблокирующим средствам и др. Весьма часто привыкание к лекарственным средствам развивается как в результате изменений их фармакокинетики, так и вследствие снижения чувствительности к ним организма.

Привыкание сопровождается ослаблением различных эффектов лекарственных средств, включая их основные (фармакотерапевтические) и побочные эффекты. При этом ослабление отдельных эффектов в процессе привыкания к одному и тому же препарату может иметь разную временную динамику и неодинаковую степень выраженности.

Ослабление терапевтического действия лекарственных средств вследствие привыкания к ним (например, гипотензивного эффекта ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов при артериальной гипертензии болеутоляющего действия, анальгетиков при хроническом болевом синдроме, бронхорасширяющего эффекта -адреномиметиков при бронхообструктивном синдроме и т.д.) в практическом отношении нежелательно. Вместе с тем снижение проявлений побочного действия лекарственных средств при привыкании (например, ослабление седативного эффекта карбамазепина, диспептических расстройств, вызываемых леводопой, головных болей и головокружения, вызываемых препаратами нитроглицерина, и т.д. позволяет достичь необходимого терапевтического эффекта при относительно менее выраженных осложнениях лекарственной терапии.

Привыкание к некоторым лекарственным средствам (наркотическим анальгетикам, барбитуратам, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и др.) может сочетаться с формированием лекарственной зависимости (Лекарственная зависимость).

Одним из основных способов преодоления привыкания к лекарственным средствам является увеличение их доз по мере снижения эффективности препаратов. Кроме того, скорость и выраженность развития привыкания может быть снижена путем увеличения интервалов между введениями препаратов, ограничения продолжительности курсов лечения, чередования или одновременного назначения вызывающих привыкание лекарственных средств с другими препаратами, аналогичными по эффекту, но с иными механизмами действия, либо путем комбинированной фармакотерапии, основанной на различных принципах взаимодействия лекарственных средств (Взаимодействие лекарственных средств). В случае замены вызвавшего привыкание препарата другим необходимо учитывать возможность перекрестной толерантности к лекарственным средствам, близким друг к другу по химическому строению.

2.6. Лекарственная зависимость.

Лекарственная зависимость - психическое, может быть физическое состояние, включающее настоятельную потребность в приеме лекарственных средств, действующих на психику. Длительное употребление многих лекарств, особенно психотропных препаратов, способно вызвать привыкание. Лекарства и средства при лекарственной зависимости перестают оказывать своё фармакологическое действие, а зачастую наоборот приводят к парадоксальному, противоположному своему назначению результату.

Виды лекарственной зависимости.

Существует два вида лекарственной зависимости: физическая и психическая.

1. Психическая зависимость - состояние, при котором лекарственное вещество вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и требует периодического введения лекарственных веществ для нормализации психического состояния. При психической лекарственной зависимости прекращение приема, вызвавшего её вещества, сопровождается эмоциональным и психологическим дискомфортом.      Психическая зависимость от лекарств возникает в результате сформировавшегося на рефлекторном уровне мнения человека, что после принятия антидепрессанта психический дискомфорт устраняется, а ему на смену приходит состояние спокойствия, позитива и умиротворения. Имеются психотропные вещества (кокаин, препараты индийской конопли, диэтиламид лизергиновой кислоты), вызывающие преимущественно психическую зависимость.

Основой формирования психической Л.з. является, очевидно, способность психотропных веществ изменять психическое состояние человека, поскольку многие из них (наркотические анальгетики, психостимуляторы, седативные и снотворные средства, транквилизаторы, алкоголь) влияют на настроение, восприятие, мышление, вызывают эйфорию, уменьшают тревогу, страх, напряженность.

В связи с этим у определенного круга лиц в силу предрасполагающих психологических, биохимических, генетических, социальных и ситуационных факторов может формироваться определенная потребность в повторном приеме какого-либо психотропного препарата для достижения комфортного состояния, эйфории или уменьшения страха, беспокойства, тревоги. Крайней формой такой искусственной потребности является формирование патологического влечения к психоактивным соединениям с последующим развитием наркомании или токсикоманий.

2. Физическая зависимость - адаптивное состояние, проявляющееся выраженными соматическими расстройствами при прекращении введения лекарственного вещества, вызывающего это состояние.

При физической лекарственной зависимости отмена вызвавшего ее вещества или лекарственного препарата приводит к развитию синдрома абстиненции, проявляющегося наряду с психическими различными вегетативно-соматическими и неврологическими расстройствами. Развитие синдрома абстиненции может быть вызвано также введением антагонистов вещества, вызвавшего физическую зависимость. В развитии физической Л.з. помимо условнорефлекторных механизмов важную роль играют, вероятно, адаптивные реакции, связанные с изменением в органах количества и чувствительности (аффинитета) рецепторов, с которыми взаимодействуют психотропные вещества, например опиатных рецепторов при действии морфиноподобных веществ, бензодиазепиновых рецепторов при действии транквилизаторов бензодиазепинового ряда и т.д. Кроме того, под влиянием психотропных средств в организме может изменяться продукция эндогенных веществ (лигандов), взаимодействующих с тем же типом рецепторов, с которыми взаимодействуют и психотропные препараты.

Известно, например, что при систематическом приеме морфина в организме происходят выраженные сдвиги в содержании эндогенных опиоидных пептидов, а при приеме фенамина и других психостимуляторов повышается обмен катехоламинов и изменяется содержание циклических нуклеотидов в ц. н. с.

Прекращение введения психоактивных веществ, вызывающих указанные выше адаптивные сдвиги в нейромедиаторных системах, приводит к развитию синдрома абстиненции, для клинической картины которого характерны проявления, противоположные эффектам вызвавшего Л.з. психоактивного вещества. Так, при морфинизме для абстинентного синдрома характерны боли, усиленная саливация, понос. Отмена барбитуратов при развившейся Л.з. приводит к судорожным реакциям, отмена транквилизаторов - к тревожному состоянию и т.д.

3. Токсикомания.

Токсикомания (от греческого: яд + сумасшествие, безумие) заболевание, вызванное хроническим употреблением психоактивных веществ (лекарственных препаратов, не рассматриваемых в качестве наркотиков, химических и растительных веществ); характеризуются развитием психической и в ряде случаев физической зависимости, изменением толерантности к потребляемому веществу, психическими и соматическими расстройствами, изменением личности.

Психическая зависимость проявляется болезненным стремлением (влечением) непрерывно или периодически принимать психоактивное токсикоманическое вещество, чтобы вызвать определенные ощущения или снять психический дискомфорт. Этим объясняется целенаправленное (поисковое) поведение больного; его основной целью является получение необходимого вещества. Физическая зависимость характеризуется возникновением после прекращения приема токсикоманического вещества комплекса вегетативноневрологических и психических нарушений, которые обозначают как абстинентный синдром (синдром отмены).                  

Токсикомании вызываются многими препаратами и веществами. В первую очередь к ним относят препараты, обладающие седативным и снотворным эффектом: производные барбитуровой кислоты (за исключением этаминаланатрия, амитала натрия, которые отнесены к наркотикам), транквилизаторы бензодиазепинового ряда (элениум, седуксен, феназепам и другие), ряд препаратов с седативным эффектом (например, мепробамат, натрия оксибутират). Токсикомании могут быть обусловлены употреблением антипаркинсонических (циклодола) и антигистаминных (димедрола, пипольфена) препаратов, психостимуляторов (эфедрина, теофедрина, кофеина, сиднокарба и других), комбинированных препаратов (солутана и других), средств для ингаляционного наркоза (эфира, закиси азота).

Большую группу составляют вещества, которые не относят к лекарственным средствам, но они являются причиной ингаляционной токсикомании. Это летучие органические растворители, напр. толуол, бензол, перхлорэтилен, ацетон, бензин, а также различные средства бытовой химии.

4. Наркомания.

Наркомания - это физическая и психологическая зависимость от определенной группы препаратов - наркотиков. Наркотики изменяют  реакцию на ощущения. Они также вызывают изменения настроения, могут привести к потере сознания или глубокому сну. Примерами наркотиков являются героин, кодеин, морфин и метадон.

Признаками наркомании могут быть уменьшение желания работать и/или находиться в обществе, сильное головокружение, нарушение способности к концентрации внимания, частая смена настроения, расслабленность, изменения личности, снижение аппетита. Человек, употребляющий наркотики, стремится остаться один, может внезапно и легко исчезать. При употреблении   некоторых наблюдаются нарушения речи. В большинстве случаев изменяется состояние зрачков.

Внезапное прекращение приема наркотиков может произойти вследствие невозможности их достать, отсутствия денег, заключения в тюрьму или госпитализации.

5. Зависимость от снотворных средств.

Злоупотребление снотворными, которые внесены в список наркотиков, рассматривается как наркомания, остальные случаи как токсикомания. Как правило, токсикомания первично возникает в результате злоупотребления барбитуратами, а затем поддерживается за счет присоединения любых сомногенных препаратов, а в ряде случаев и транквилизаторов.

Злоупотребление снотворными, которые внесены в список наркотиков, чаще наблюдается у людей, страдающих бессонницей, пребывающих в плохом настроении. Снотворные препараты поначалу улучшают их субъективное состояние, купируют бессонницу, сглаживают эмоциональные расстройства, снижают актуальность переживаний.

Важную роль в развитии пристрастия играет эйфория, а также эффект снятия тревоги, нередко наблюдающиеся уже при первых приемах снотворных. В последующем, однако, больные вынуждены наращивать дозы, принимать снотворные в дневные часы. В определенных условиях действие барбитуратов сходно с алкогольным опьянением: появляются эйфория, сбивчивая речь, пошатывание, дезориентировка, замедление рефлексов и дыхания.

При одновременном приеме барбитуратов и алкоголя происходит взаимное усиление 'эффекта, что может привести к смерти при явлениях паралича дыхания. Непрерывный прием препаратов более трех недель вызывает анемию в сочетании с нарушениями функции печени, приводит к появлению сильных головных болей, снижению дыхательной функции. При определенных обстоятельствах эти препараты способны вызывать пристрастие и могут привести к формированию зависимости уже через две недели непрерывного приема.

7. Индивидуальная непереносимость лекарств.

Индивидуальная непереносимость лекарств - необычная извращенная реакция организма на обычные дозы лекарств, безвредные для большинства людей. Индивидуальная непереносимость - это болезнь измененной реактивности организма.  К индивидуальной непереносимости относятся  идиосинкразия  и  аллергические  реакции.

Идиосинкразия - генетически обусловленное, своеобразное реагирование на данное лекарство при первом его приеме.  Причиной  идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов.  Например,  недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при лечении хинидином, СА, аспирином, пиразолонами или антибиотиками может приводить к развитию гемолитической анемии.

Аллергические реакции - наиболее частая форма непереносимости лекарственных препаратов. Под аллергией в настоящее время понимают измененную реактивность организма на действие данного вещества вследствие наследственной высокой чувствительности организма.

Лекарственная болезнь  (ЛБ)  -  это одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на медикаменты.

2. 8. Аллергические реакции.

Различают пять типов аллергических реакций (или реакций гиперчувствительности).

Реакция первого типа - аллергическая реакция, или реакция гиперчувствительности анафилактического типа. В ее основе лежит реагиновый механизм повреждения тканей, протекающий обычно с участием иммуноглобулинов Е, реже иммуноглобулинов G на поверхности мембран и тучных клеток. При этом в кровь высвобождается ряд биологически активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинины, гепарин и др.), которые приводят к нарушению проницаемости мембран, интерстициальному отеку, спазму гладкой мускулатуры, повышению секреции.

Типичными клиническими примерами аллергической реакции первого типа являются анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, крапивница, ложный круп, вазомоторный ринит. Аллергическая бронхиальная астма (атопическая бронхиальная астма, экзогенная бронхиальная астма) представляет собой аллергическую реакцию первого типа, индуцированную аллергенами (главным образом пыльцой трав, растений, комнатной пылью), попадающими в организм при вдыхании. В результате реакции антиген—антитело происходит спазм гладкой мускулатуры бронхиол, сопровождающийся увеличением секреции слизи, отеком слизистой оболочки.

Реакция второго типа - реакция гиперчувствительности цитотоксического типа. Циркулирующие антитела реагируют с естественными или искусственно (вторично) включенными составными частями мембран клеток и тканей. Второй тип аллергической реакции цитотоксический, протекает с участием иммуноглобулинов G и М, а также при активации системы комплемента, что ведет к повреждению клеточной мембраны. Этот тип реакции наблюдается при лекарственной аллергии, тромбоцитопении, гемолитической анемии, гемолитической болезни новорожденных при резус - конфликте.

Реакция третьего типа (иммунокомплексная реакция) - реакция гиперчувствительности, обусловленная образованием преципитирующих комплексов антиген - антитело в небольшом избытке антигенов. Комплексы откладываются на стенках сосудов, активируют систему комплемента и вызывают воспалительные процессы (например, сывороточная болезнь, нефрит иммунокомплексный).

Механизм реакции связан с повреждением тканей иммунными комплексами, циркулирующими в кровяном русле, протекает с участием иммуноглобулинов G и М. Этот тип реакции развивается при экзогенных аллергических конъюнктивитах, иммунокомплексном гломерулонефрите, аллергических дерматитах, сывороточной болезни, системной красной волчанке, ревматоидном артрите.

Реакция четвертого типа  - это реакция гиперчувствительности клеточнозависимого типа (клеточная реакция или гиперчувствительность замедленного типа). Реакция вызывается контактом Т-лимфоцитов со специфическим антигеном; при повторном контакте с антигеном развиваются Т-клеточнозависимые замедленные воспалительные реакции (местные или генерализованные), например аллергический контактный дерматит, отторжение трансплантата. В процесс могут вовлекаться любые органы и ткани.

Чаще при развитии аллергических реакций четвертого типа страдают кожные покровы, желудочно-кишечный тракт, органы дыхания. Этот тип реакции характерен для инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, бруцеллеза, туберкулеза и некоторых других заболеваний.

Реакция пятого типа - реакция гиперчувствительности, при которой антитела оказывают на функцию клеток стимулирующее влияние. Примером такой реакции является относящийся к аутоиммунным заболеваниям тиреотоксикоз, при котором за счет активности специфических антител происходит гиперпродукция тироксина.

Анафилаксия - острый, угрожающий жизни синдром гиперчувствительности, затрагивающий многие органы и системы и возникающий вследствие ускоренного массивного выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов.

Атопия - генетически детерминированная предрасположенность к патологическим иммунным реакциям в ответ на действие раздражителей (аллергенов), которые для большинства людей (80—90 %) являются безвредными. Атопия относится к гиперчувствительности немедленного типа. Ответственными за развитие атопии являются антитела, относящиеся к классу иммуноглобулинов Е. В возникновении атопии особую роль играет повышенная проницаемость слизистой оболочки для антигенов.

Аллерген - антиген, вызывающий аллергию.

Аллергены контактные - это химические соединения (в большинстве случаев простой структуры), легко связывающиеся с белками человеческого организма и оказывающие в силу этого сенсибилизирующее влияние. Контактные аллергены входят в состав многих синтетических продуктов, стиральных порошков, косметических препаратов, лекарственных средств, гербицидов, средств консервации.

Антиген - естественная или искусственно синтезированная растворимая или клеточная субстанция, способная индуцировать иммунный ответ и вступать в реакцию с продуктами этого ответа, например с антителами. По происхождению антигены разделяют на: естественные (белки, углеводы, нуклеиновые кислоты, бактериальные эндо- и экзотоксины, клетки крови и тканей), искусственные (белки и углеводы) и химически синтезированные молекулы (полиаминокислоты, полипептиды).

Антитела - иммуноглобулины, представляющие собой молекулы белка, которые образуются при взаимодействии В-клеток с антигенами. Они продуцируются В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Антитела специфически направлены против индуцировавшего их синтез антигена. Иммуноглобулины (Ig) - группа структурно родственных гликопротеидов, продуцируемых В-лимфоцитами и плазматическими клетками, ответственных за реализацию гуморального иммунного ответа.

Гипогаммаглобулинемия - недостаток гамма - иммуноглобулинов наблюдается при нарушении синтеза иммуноглобулинов, а также при заболеваниях, сопровождающихся уменьшением количества иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме. Транзиторная гипогаммаглобулинемия встречается у детей в возрасте 3 - 6 месяцев.

Аутоантитела - специфические антитела, направленные против структур собственного организма.

Все аллергические реакции в практическом отношении подразделяют на две большие группы: реакции немедленного типа и реакции замедленного типа.

Аллергические реакции немедленного типа развиваются через 15-20 мин после контакта аллергена с сенсибилизированной тканью, характеризуются наличием в крови циркулирующих антител.

К реакциям немедленного типа относятся анафилактический шок, аллергическая крапивница, сывороточная болезнь, атопическая (экзогенная) бронхиальная астма, сенная лихорадка (поллиноз), ангионевротический отек (отек Квинке), острый гломерулонефрит и некоторые другие.

Аллергические реакции замедленного типа развиваются в течение многих (через 24 - 48) часов, а иногда и суток, развиваются при туберкулезе, бруцеллезе, контактных дерматитах.

Факторами, вызывающими реакции замедленного типа, могут быть микроорганизмы (стрептококк, пневмококк, вирус вакцины), растительные (плющ), промышленные, лекарственные вещества. 

Стадии аллергических проявлений:

• преиммунологическая - образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов);
• иммунологическая – в тканях шоковых органов происходит реакция антиген-антитело. Реакция эта строго специфична и вызывается только введением специфического аллергена;
• патохимическая - в результате образования комплекса антиген-антитело высвобождается до 20 биологических активных веществ – БАВ (гистамин, гепарин, серотонин и др.). Реакция неспецифична;
• патофизиологическая - проявляется действием БАВ на различные органы и ткани.

Классификация аллергических реакций по патогенетическому принципу:

1) Истинные (аллергические)  реакции подразделяются на химергические (В-зависимые) и китергические (Т-зависимые) 

а) химергические реакции вызываются взаимодействием антигена с антителами, образование которых связано с В-лимфоцитами;

б) китергические реакции вызываются соединением аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами.

2) Ложные (псевдоаллергические, не иммунологические) реакции - не имеют иммунологической стадии в своем развитии.

Свойства лекарств, имеющих общую детерминанту:

• пенициллины (полусинтетические  - оксациллин), цефалоспорины имеют общую детерминанту - бета-лактамное кольцо.
• новокаин, парааминосалициловая кислота и СА   имеют общую детерминанту - анилин (фениламин);
• пероральные гипогликемические препараты (бутамид, букарбан, хлорпропамид),  дизурические тиазидовые  (гипотиазид, фуросемид)  и ингибиторы карбоангидразы  (диакарб) имеют общую детерминанту - бензол-сульфонамидную группу;
• йодид натрия  или калия,  р-р Люголя, йодсодержащие контрастные препараты  имеют общую детерминанту -  йод;
• нейролептики (аминазин); противогистаминные (дипразин, пипольфен), коронарорасширяющие (хлорацизин)  и  антиаритмические (этмозин) препараты;  метиленовый синий   и  антидепресанты   имеют общую детерминанту  -  группу фенотиазинов.

Особенности лекарственной аллергии у детей:

• зависимость аллергии от вида лекарственного препарата или от  т. н. индекса сенсибилизации (например, у препарата фениэтилгидантоин он составляет 80-90%, а у пенициллина - 0,3-0,33%);
• развитие лекарственной аллергии зависит от индивидуальных способностей организма и генетических факторов;
• дети реже страдают лекарственной аллергией, чем взрослые;
• чаще лекарственная аллергия развивается у больных (т.е. на фоне основного заболевания - СКВ, бронхиальной астмы и др.), чем у здоровых детей;
• для развития лекарственной аллергии большое значение имеет предшествующая сенсибилизация, особенно веществами белковой природы.

Для развития ЛБ (аллергии) необходимы 3 ступени:

I.  Превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками.

II. Превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками организма с образованием полноценного антигена.

III. Иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным, в виде синтеза антител через образование иммуноглобулинов.

Факторы развития ЛБ:

• бесконтрольное применение лекарственных препаратов как врачами, так и самими больными;
• наличие основного заболевания изменяет реактивность организма, что обуславливает неожидаемые эффекты при применении лекарств;
• полипрагмазия, создающая условия для поливалентной сенсибилизации;
• неполноценное питание  может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов;
• возрастное снижение участия энзимных систем в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ   (например, более высокая чувствительность детей к барбитуратам и салицилатам);
• генетическая обусловленность ряда лекарственных поражений;
• степень и темп сенсибилизации отчасти зависит от путей введения лекарств (местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию; при в/в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в/м и в/к).

Наиболее частые причины ЛБ у детей:  

• антибиотики  - 33 %, 
• сыворотки и вакцины - 22 %,
• транквилизаторы - 13 %,
• гормоны  -   9 %,
• анальгетики - 4 %,
• сульфаниламиды - 4 %,
• психофармакологические средства - 3 %,
• спазмолитические препараты - 2 %,
• анестетики, хинин, хинидин, салицилаты, витамины -  до  10  %.

Классификация ЛБ:

1) Острые формы: анафилактический шок, бронхиальная астма, острая гемолитическая анемия, отек Квинке, вазомоторный ринит.

2) Затяжные формы: сывороточная болезнь, лекарственные васкулиты, синдром Лайела и др.

3) Легкая форма - зуд, отек Квинке, крапивница.  Симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов.

4) Средне-тяжелая форма - крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39о С, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит.  Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средних дозах 20-40 мг в сутки.

5) Тяжелая форма - анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела, поражение внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром).    Все симптомы исчезают через 7-10 дней после сочетанного назначения  ГК, иммуномодуляторов и антигистаминных препаратов.

Диагностика ЛБ:

1) Тщательно собранный аллергологический анамнез. Следует учитывать, что многие больные не считают за лекарства те препараты, которые они принимают ежедневно (слабительные, седативные, глазные капли, капли в нос, анальгетики).

2) Элиминационные пробы  -  заключаются в отмене всех лекарственных препаратов.

3) Кожные аллергические пробы (в/к, скарификационные, аппликационные) - дают резко положительную реакцию с определенными лекарственными аллергенами.

4) Провокационные пробы (назальные, ингаляционные, конъюнктивальные). 

5) Базофильный тест.

6) Реакция гемагглюцинации - заключается в агглютинации сывороткой больного эритроцитов, нагруженных аллергеном.

7) РБТЛ (реакция бласттрансформации лимфоцитов)  - диагностика аллергической реакции замедленного типа. После инкубации лимфоцитов больного с предполагаемым аллергеном судят о степени трансформации лимфоцитов по критериям морфологии или по синтезу ДНК или РНК с использованием изотопной метки.

Принципы лечения ЛБ:

режим постельный;

диета нераздражающая, с достаточным введением жидкости;

отмена приема всех медикаментов;

десенсибилизирующая терапия (хлористый кальций, антигистаминные средства,  ГК);

специфическая гипосенсибилизация малоэффективна;

симптоматическая терапия.

Принципы лечения острой аллергической реакции:

-  прекращение поступления аллергена (на конечность - жгут, обкалывание 0,1% р-ром адреналина, пенициллиназа, холод);

- положение тела (горизонтальное или с опущенным головным концом, предупреждение аспирации рвотных масс); согревание, кислород;

- п/к, в/м, в/в или в/сердечно – адреналин или его производные (мезатон, норадреналин);

- в/в струйно, затем капельно 300-500 мл 5% р-ра глюкозы или физиологического раствора    +   0.5-1 мл 0,1% р-ра адреналина или 1 мл 1% р-ра мезатона с ГК;

- при бронхоспазме – 10 мл 2,4% р-ра эуфиллина, β-2 адреностимулятор;

- при отеке гортани - трахеостомия, увлажненный кислород;

- антигистаминные средства, сердечные гликозиды;

- при анафилактическом шоке пенициллиновой этиологии – до 1 млн ЕД пенициллиназы, повторное введение - через 6-8 часов;

• реанимационные мероприятия при остановке дыхания и сердечной деятельности (искусственная вентиляция легких, закрытый массаж сердца).

2.9. Первичное и вторичное побочное действие. 

Побочное действие может быть первичным и вторичным. 

Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на субстрат, например, при раздражающем действии вещества на слизистую оболочку желудка возникают тошнота, рвота, болевые ощущения. 

Вторичное побочное действие развивается косвенно вследствие приема препарата, например, гиповитаминоз и дисбактериоз при подавлении кишечной микрофлоры антибиотиками.

3. Взаимодействие лекарственных средств.

Токсические эффекты лекарственных средств нередко связаны с взаимодействием препаратов между собой, что неизбежно при полипрагмазии. Под лекарственным взаимодействием понимают усиление (синергизм) или ослабление (антагонизм) терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов.

При проведении комплексной терапии с использованием целого ряда лекарственных препаратов на организм больного оказывает влияние не только каждое из использованных лекарств, но и результат реакций взаимодействия между отдельными препаратами.

Частота медикаментозных осложнений растет прямо пропорционально количеству одновременно применяемых лекарственных веществ. Изучая осложнения при взаимодействии и одновременном применении нескольких лекарств установили, что при одновременном приеме 8 препаратов, побочные реакции обнаруживаются у 10 % леченых, а при приеме 16 препаратов – у 40 %. Проанализировав за 5 лет у 10518 больных побочные реакции и медикаментозные осложнения, авторы обнаружили для 9 различных групп медикаментов частоту осложнений от 2 до 12 %. Чаще всего медикаментозные осложнения регистрировались среди лиц, получавших гипотензивные препараты и антикоагулянты. Разделив больных с медикаментозными осложнениями по 4 группам (в первой группе лица, получавшие одновременно 1-5 препаратов, во второй – 6-10, в третьей – 11-15 и в четвертой – 16-20 лекарственных средств), авторы установили наличие осложнений соответственно у 4, 10, 28 и 54 % леченых.

Классификация взаимодействия лекарственных препаратов по конечному качественному результату, количественному результату и клиническим эффектам.

По качественному результату:

1) взаимодействие лекарств, приводящее к патологическим реакциям (к побочным лекарственным реакциям) - чрезмерный терапевтический эффект, токсический эффект, ослабление или устранение терапевтического эффекта лекарств;

2) взаимодействие лекарств, приводящее к желаемому терапевтическому результату (усиление терапевтического,  либо ослабление токсического действия или других побочных эффектов).

По количественным результатам различаются следующие реакции:

1) Кооперативное взаимодействие, в результате которого эффект двух применяемых вместе препаратов выше эффекта от каждого препарата в отдельности; при этом суммарное влияние лекарств является или эффектом простого сложения действия каждого из двух препаратов или же возникает эффект, превышающий их суммарное действие; в последнем случае говорят о синергизме лекарственных препаратов; если же суммарный эффект превышает терапевтическое действие каждого препарата в отдельности, но ниже их предполагаемого эффекта, говорят об аддитивном действии лекарств;

2) Антагонистическое действие лекарств возникает в случаях, когда эффект комбинации двух препаратов меньше эффекта каждого из них в отдельности.

По клиническим проявлениям взаимодействие лекарственных средств классифицируется по фазам действия:

1) фармацевтическая фаза, в процессе которой выявляется несовместимость препаратов по физико-химическим свойствам или по результатам их фармакологического действия (нарушение всасывания одних лекарственных средств в связи с изменением моторики кишечника, вызываемым другими, одновременно принимаемыми препаратами);

2) фармако-кинетическая фаза, в которой реакции взаимодействия возникают в процессе всасывания, распределения, вытеснения из белковых связей или смещения из точек связывания с рецептором, метаболизма (ферментативная индукция или ингибиция), экскреции и т. п.;

3) фармакодинамическая фаза, в которой нарушаются возникновение и реализация фармакологического эффекта лекарств. В этой фазе различается ряд процессов, определяющих взаимодействие лекарств:

а) изменение кинетики одного лекарства в органах-мишенях, вызываемое другим лекарством, в результате чего нарушается распределение первого лекарства в органах-мишенях вследствие изменения его местного транспорта, превращения, связывания;

б) изменение одним лекарством преобразующих процессов, включая стимулы, вызванные взаимодействием второго лекарства с рецепторами, нарушение высвобождения, мобилизации или образования биологических медиаторов;

в) изменение одним лекарством функции эффекторных клеток или органов,  существенно влияющее на действие другого лекарства;

г) физиологическое взаимодействие двух лекарств, вызывающее эффект, не зависящий от органов-мишеней, на которые они действуют, т. е. развитие вторичных явлений.

Возможность физического или химического взаимодействия делает многие лекарственные вещества несовместимыми, их одновременный прием ведет к инактивации или образованию токсических соединений.

Так, бензилпенициллин по своим физико-химическим свойствам несовместим с левомицетином, гепарином, витаминами группы В, витамином Е. Нельзя вводить бикарбонат натрия одновременно с другими бикарбонатными соединениями, аминазином, аскорбиновой кислотой, инсулином, окситетрациклином. Снижается терапевтический эффект тетрациклинов при одновременном пероральном приеме их с солями кальция, магния, алюминия, уменьшающими всасывание антибиотиков из желудочно-кишечного тракта.

В силу высокой биодоступности фторхинолонов, которая для некоторых препаратов (в частности, для ломефлоксацина) достигает более 90%, всасывание фторхинолонов снижается при одновременном применении антацидов, содержащих ионы магния и алюминия, с которыми (так же как с цинком, кальцием, железом) фторхинолоны образуют хелатные комплексы. Это же имеет место при одновременном приеме фторхинолонов и препаратов витаминов, содержащих комплекс минералов.

В табл. 1 представлены некоторые наиболее характерные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов с другими лекарственными средствами.

Таблица 1

Взаимодействие антибиотиков

Нерациональное комбинированное применение лекарственных средств без консультации с врачом может привести к следующим последствиям:– ослаблению или инактивации лечебных свойств, присущих данному лекарственному средству; – появлению у лекарственных средств новой, не свойственной им, биологической активности; – появлению у лекарственных средств новых свойств, делающих этот препарат токсичным (оказывающим повреждающее воздействие на организм), онкогенным (способным вызывать опухоли), аллергогенным (вызывающим аллергию) и т.д., т.е. появление у препарата суммы свойств, позволяющих рассматривать бывшее лекарственное средство как нежелательный, вредный для организма агент.

Биологическая активность лекарственного средства может изменяться не только в результате взаимодействия с другими лекарственными препаратами, но и претерпевать существенные изменения вследствие взаимодействия между лекарственным средством и пищей и/или биологическими активными агентами, выделяемыми организмом в результате его жизнедеятельности (табл. 2). Следовательно, конечную реакцию организма на лекарственное средство или их комбинацию можно рассматривать как многофакторный процесс, возникающих в результате взаимодействия препарата и организма.

Возможна и извращенная реакция организма на лекарственный препарат или его компоненты: – идиосинкразия: повышенная или извращенная реакция организма на лекарственное средство или сходного с ним химического соединения вследствие индивидуальной несовместимости с организмом. Следует подчеркнуть, что достаточно часто идиосинкразия носит врожденный характер. Исходя из этого, в случае проявления идиосинкразии у одного из членов семьи можно рекомендовать родственникам обратиться в генетическую консультацию с целью выявления у прямых потомков наличия идиосинкразии; – аллергия: повышенная или извращенная реакция организма на повторный прием лекарственного средства или его компонентов. В отличие от идиосинкразии, аллергия, как правило, носит приобретенный, а не врожденный характер. Необходимо также отметить, что аллергическая реакция организма на лекарственное вещество может проявляться через достаточно длительное время. В литературе  был описан случай развития тяжелой аллергической реакции на пенициллин через 10-15 лет после его предыдущего приема.

В результате взаимодействия лекарственных средств или их компонентов с пищей их активность может в значительной степени изменяться. Так, например, пища замедляет всасывание феноксиметилпенициллина, оксациллина, ампициллина, тетрациклина, изониазида, рифампицина, сульфаниламидов, нифедипина, а это снижает концентрацию препаратов в крови, следовательно, и их лечебный эффект.

Одновременное применение неодикумарина, фенилина с пищевыми продуктами, содержащими витамин К, такими как листья шпината, белокочанная капуста, приводит к снижению активности этих лекарственных средств.        

При лечении детей часто смешивают лекарственные препараты с различными соками или фруктовыми водами, что зачастую приводит к резкому снижению активности лекарственных средств, в частности антибиотиков пенициллинового ряда, эритромицина, тетрациклина, хлорида кальция.

Таблица 2

Примеры влияния продуктов

на активность ряда лекарственных препаратов.

Нарушается уровень ионов калия в организме больных с хронической сердечной недостаточностью, в течение длительного времени применяющих мочегонные средства, особенно гипотиазид, циклометиазид и оксодолин. Обычно такие больные сочетают прием мочегонных средств с сердечными гликозидами, который на фоне снижения уровня калия в крови вследствие действия мочегонных средств может вызвать такие тяжелые осложнения, как развитие грубых нарушений ритма сердца. Поэтому целесообразно рекомендовать прием пищи с высоким содержанием калия и низким натрия, например, кураги, бананов, инжира, морковного сока и следует воздержаться от употребления таких пищевых продуктов, как сардины, молоко, ветчина, соус, кетчуп, томатный сок, которые наряду с высоким содержанием калия также содержат высокие концентрации натрия.

Наряду со снижением лечебного эффекта лекарственных средств в результате их взаимодействия с пищей возможны и более тяжелые последствия. Так, при сочетанном применении ниаламида, пиразидола с пищевыми продуктами, содержащими тирамин, например, сыр, брынза, вина Кьянти, Рислинг, Херес, пиво, маринованная и копченая сельдь, кофе, молоко, сливки, бобы может развиться так называемый «сырный синдром» – подъем артериального давления вплоть до гипертонического криза, кровоизлияния в мозг и т.д.

Помимо пищевых агентов активность лекарственных средств в значительной степени могут изменять алкоголь и курение. Употребление алкогольсодержащих напитков приводит к серьезным нарушениям обмена веществ в организме, нарушению всасывания питательных веществ, смещению кислотно-щелочного равновесия в сторону закисления. Поэтому прием лекарственных средств на фоне употребления алкоголя во многих случаях изменяет и/или извращает их воздействие на организм человека. Алкоголь уменьшает способность к синтезу белка, что, в свою очередь, замедляет или извращает процессы биотрансформации лекарственных средств в печени. Изменение скорости и интенсивности химических превращений лекарственных веществ в печени во многих случаях сопровождается усилением их токсичности. Поэтому на фоне употребления алкоголя усиливается токсическое действие вплоть до отравлений многих лекарственных средств, особенно нейролептиков, снотворных, транквилизаторов, наркотических и ненаркотических анальгетиков, антидепрессантов, мочегонных средств, инсулина, нитроглицерина, кетотифена, ряда антибиотиков. Одновременный прием алкоголя и выше указанных групп лекарственных средств достаточно часто сопровождается тяжелыми отравлениями организма вплоть до смертельного исхода. Смерть в этих случаях наступает от резкого угнетения дыхательного и сосудодвигательного центров головного мозга.

К резкому подъему артериального давления с опасными для жизни последствиями может привести прием алкоголя на фоне лечения такими лекарственными средствами, как эфедрин, мезатон, теофедрин, нафтизин, галазолин и препаратов близких механизмов действия. Так, при приеме алкоголя на фоне лечения такими антигипертензивными препаратами, как бета-адреноблокаторы, антагонисты ионов кальция, метилдофа, клофелин возможно резкое падение артериального давления.

Прием алкоголя резко усиливает действие непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов, широко применяемых для лечения таких заболеваний, как тромбофлебит, для профилактики и лечения нарушений кровообращения. Алкоголь настолько значительно усиливает эффект этих препаратов, что существует реальная возможность развития сильных кровотечений и кровоизлияний в органы и ткани организма, в том числе и мозг. Одновременный прием алкоголя с лекарственными препаратами группы инсулина и пероральными противодиабетическими лекарственными средствами может привести к резкому падению уровня глюкозы в крови, сопровождающемуся потерей сознания и судорогами. У больных, получающих антибиотики, сульфаниламиды, производные нитрофурана, метронидазол прием алкоголя приводит к снижению эффективности лечения, а в ряде случаев развитию симптомов непереносимости алкоголя, так как длительный прием алкоголя снижает всасываемость и усвоение организмом таких необходимых для организма витаминов, как B1, В6, B12, А, РР, С, фолиевая кислота.

Максимальное отрицательное воздействие лекарственных средств на процессы всасывания пищевых продуктов или их компонентов происходит в тех случаях, когда лекарственные препараты принимаются во время или сразу же после приема пиши, тогда как прием лекарственных средств натощак позволяет в значительной мере избежать взаимодействия их с пищей и тем самым в значительной мере уменьшает их нежелательное влияние друг на друга.

При совместном применении двух или более лекарств взаимодействие наступает уже в желудочно-кишечном тракте, в процессе всасывания лекарств. Характер взаимодействия определяется степенью ионизации и растворимости лекарств, способностью их к комплексообразованию, влиянием на бактериальную флору кишечника, участвующую в метаболизме лекарств, а также функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта: моторной функцией, характером кровоснабжения слизистой, ее проницаемостью. Так, большинство антибиотиков, особенно широкого спектра действия, подавляя бактериальную флору кишечника, замедляют всасывание сульфапиридина. Полипептиды нарушают проницаемость слизистой кишечника. Уменьшают моторику кишечника (увеличивая тем самым скорость всасывания) холинолитики, хлорохин, ганглиоблокаторы, иеомицин, трициклические антидепрессанты, опиаты. И наоборот, слабительные средства, холинергические препараты ускоряют моторику желудочно-кишечного тракта, уменьшая всасывание других лекарственных средств.        

Значительно нарушается всасывание лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Например, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами образуют комплексы, которые практически не всасываются. Почти полностью подавляется всасывание метациклина и доксициклина сульфатом железа. Также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда другие препараты железа. Так как многие больные одновременно с антибиотиками принимают антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, всасывание антибиотиков резко снижается. Так как антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в желудочно-кишечном тракте, рекомендуется между приемами этих препаратов интервал не менее 2 ч.

К изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а, следовательно, и к изменению всасывания этих веществ может привести повышение или снижение кислотности содержимого желудка. Через стенку кишечника, являющейся липидной мембраной, наиболее легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества.

Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, увеличивают ионизацию кислых лекарственных веществ, обусловливая снижение их растворимости в жирах и замедление всасывания. Так, антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, нитрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона.

Бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К подобному эффекту приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина, в результате который уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола.

Влияние на всасывание лекарственных средств, особенно медленно или неполностью абсорбирующихся, таких как тетрациклин, могут оказывать препараты, действующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта. Подобным эффектом обладают холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства.

Взаимодействие в месте всасывания делает недопустимым сочетание местноанестезирующих средств с адреналином, гиалуронидазой, карбонатными растворами. Взаимодействуя в рецепторных зонах по механизму конкурентного антагонизма аминогликозиды (стрептомицин, неомицин, канамицин) усиливают эффект миорелаксантов и средств для наркоза. Терапевтический эффект миорелаксантов усиливают также ионы магния – за счет снижения количества высвобождающегося ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов. Потенцируют действие миорелаксантов такие диуретики, как фуросемид, тиазиды, ацетазоламид, способствующие развитию гипокалиемии.

В результате взаимодействия в процессе метаболизма несовместимы ингибиторы моноаминооксидазы с антидепрессантами типа барбитуратов, фенотиазинов и симпатомиметическими аминами.

Распределение лекарственных веществ в тканях, биологических жидкостях, а, следовательно, и их фармакологический эффект во многом зависит от способности проникновения через клеточные мембраны. В условиях приема одновременно двух препаратов один из них может ускорять или замедлять всасывание другого, соответственно, усиливая или снижая фармакологический эффект. Такие лекарственные препараты, как гормоны, инсулин, АКТГ, пептиды, увеличивают всасывание лекарственных препаратов, усиливая их терапевтическое действие. Поэтому генины, продукты распада белков, глютатион получили название «неспецифических активаторов мембранного транспорта».

В акушерско-гинекологической практике исключительно важным является учет активации мембранного транспорта при совместном применении нескольких лекарственных препаратов. Активаторы мембранного транспорта могут усилить проникновение применяемых беременной женщиной лекарств через плацентарный барьер, создавая опасные концентрации в организме плода, оказывая токсическое и тератогенное действие. Так, инсулин ускоряет проникновение через мембраны и увеличивает токсический эффект большинства цитостатиков.

Лекарственные вещества продолжают взаимодействовать и после всасывания из желудочно-кишечного тракта, в частности, в процессе метаболизма в печени. Более 200 лекарственных препаратов способны повышать активность микросомальных ферментов печени, в силу чего эти препараты ускоряют метаболизм других, принимаемых одновременно с ними, лекарственных веществ. У человека особенно активно стимулируют метаболизм медикаментов такие препараты, как барбитураты.

Важной является проблема не ферментативной индукции, а ферментативной ингибиции, так как уменьшение метаболизма лекарственных веществ в печени способствует увеличению токсического действия препаратов. Но этот вопрос в настоящее время лишь начинает изучаться.

Многие лекарственные препараты несовместимы в силу взаимодействия друг с другом в плазме. Большинство поступающих в организм лекарств связывается с белками плазмы, в силу чего частично теряет свою эффективность. Процесс обратим, некоторые лекарственные препараты способны вытеснять из связи с белками ранее поступившие медикаменты, что ведет к накоплению последних в крови в высоких, иногда опасных дозах.

Совместный прием некоторых лекарственных препаратов нежелателен в связи с тем, что один медикамент зачастую усиливает фармакологический эффект другого, способствуя развитию осложнения. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о влиянии ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов на фармакологическую активность антикоагулянтов. Ацетилсалициловая кислота, даже без антикоагулянтов, вызывает снижение протромбиновой активности, очевидно, за счет угнетения синтеза витамина К и ферментативного расщепления салициловой кислоты. На исход комбинированного применения ее с антикоагулянтами также оказывают влияние способность уже в малых дозах угнетать агрегацию тромбоцитов и ульцерогенное действие препарата.

Взаимодействие лекарственных веществ может продолжаться и на стадии их выведения из организма и прежде всего основных путей выведения лекарственных веществ — почками и с желчью. По своему химическому составу большинство лекарственных препаратов является слабыми электролитами, а их растворимость зависит от степени ионизации. Так как на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение лекарственных веществ с мочой. Например, рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при лечении аскорбиновой кислотой.         Такие лекарственные вещества, как органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Например, пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных цефалоспоринов. Фуросемид подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняет период полувыведения и повышает их концентрацию в крови. Он снижает клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма путем фильтрации в клубочках.

Все эти виды взаимодействия лекарственных препаратов на стадии их выведения из организма могут привести к возникновению побочных эффектов, как системных, так и в почках. Например, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорид аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражение почек. Среди лекарственных препаратов неконтролируемо широкое распространение получили антибиотики, в силу чего и взаимодействие между ними и другими препаратами, одновременно получаемыми больным, встречается часто и побочные эффекты, ими обусловленные, занимают довольно значительный удельный вес.

 В табл. 3 представлены наиболее характерные результаты взаимодействия между группами антибиотиков и некоторых лекарственных средств. Так, одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленных препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы аллюминия и магния, сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа, цинка, висмута, снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина совместно с фторхинолонами повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Отмечается антагонизм фторхинолонов с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфениколом.

Таблица 3

Результаты взаимодействия между антибиотиками

 и некоторыми лекарственными средствами

В качестве примера сложных процессов взаимодействия можно рассмотреть взаимодействие макролидов.        Большинство антибиотиков-макролидов метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450. При этом эритромицин способен необратимо ингибировать фермент; джозамицин, кларитромицин и мидекамицин обратимо ингибируют его, а спирамицин и азитромицин подвергаются печеночной трансформации лишь в незначительной степени и в связи с этим не влияют на метаболизм других препаратов, осуществляющих через систему цитохромаР, например, теофиллина. Поэтому отсутствует необходимость в корректировке доз параллельно проводимому лечению при назначении спирамицина или азитромицина. Если макролид связывается с цитохромом Р450, он способен замедлять метаболизм других препаратов, изменяя тем самым их терапевтические эффекты и повышая риск развития токсических осложнений.

Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р450 является эритромицин, остальные антибиотики этой группы по силе ингибирования можно расположить следующим образом: кларитромицин >джозамицин>рокситромицин>спирамицин>азитромицин. характерные клинически значимые взаимодействия антибиотиков - макролидов и других препаратов в обобщенном виде приведены в табл. 4.

Таблица 4

Клинически значимые взаимодействия макролидов

По причине опасного взаимодействия использование совместно антибиотиков-макролидов с теофиллином, варфарином или карбамазепином может привести к увеличению побочных эффектов последних. По этой же причине циклоспорины не показаны к совместному назначению с эритромицином (и, возможно, с другими антибиотиками-макролидами). Аналогичным образом такие антигистаминные препараты как астемизол, терфенадин и прокинетики (например, цизаприд) противопоказаны к совместному назначению с эритромицином и кларитромицином, т.к. повышается вероятность развития тяжелых нарушений сердечного ритма.        

В связи с тем, что антибиотики-макролиды, особенно, эритромицин способны подавлять рост Eubacteriumlentum, в норме обитающей в толстом кишечнике и инактивирующей дикогсин, то повышается концентрация этого препарата и   увеличивается риск развития токсических осложнений.

Не рекомендуется употреблять одновременно азитромицин с антацидными препаратами, ибо.это резко снижает его биодоступность, а одновременное назначение эритромицина и препаратов, повышающих кислотность желудка, уменьшает биодоступность эритромицина.

Антибиотики-макролиды  являются относительно безопасными препаратами при их совместном назначении с препаратами других групп, но в связи с расширением показаний к их применению растет и число публикаций о нежелательных взаимодействиях макролидных антибиотиков с другими препаратами.

Взаимодействие часто употребляемых в современной терапии нестероидных противовоспалительных средств с другими лекарственными препаратами и их последствия (табл. 5).

Таблица 5

Взаимодействия некоторых лекарственных средств в организме

4. Идиосинкразия.

Идиосинкразия - это генетически обусловленная патологическая реакция на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и/или продолжительным эффектом. Идиосинкразия в своей основе имеет преимущественно наследственные дефекты ферментных систем. Встречается идиосинкразия реже, чем аллергия.

Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств Алексей Матвеевич Филомафитский (1807—1849) выделял 3 вида идиосинкразии:

1. Антипатия - необычно сильное действие лекарственного вещества;

2. Гетеропатия - противоестественное отношение наружных явлений к общему закону возбуждаемости;

3. Апатия – необыкновенное явление не приводят в действие возбуждаемость.

Примером идиосинкразии является реакция, возникающая при лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6 ФДГ) – у больных развивается гемолитическая анемия.

Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории патологических реакций. У больных с дефицитом метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами возникает метгемоглобинемия. К такому же эффекту приводит применение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата. Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.

При усиленной барбитуратами индукции синтетазы e - минолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии. У детей раннего возраста лечение левомицетином может явиться причиной развития на 2-9-й день осложнения в виде синдрома Грэя, для которого характерны метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Обусловлено это недостатком в организме глюкуронил-трансферазы и в связи с этим нарушением выделения левомицетина, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение левомицетина у детей нежелательно.

5. Влияние лекарственных препаратов  на возраст.

5.1. Влияние лекарственных препаратов на беременность.

При назначении лекарственных препаратов беременным женщинам необходимо учитывать как характеристику назначаемого препарата (применяются только препараты с установленной безопасностью применения при беременности и известными путями метаболизма), так и срок беременности (так как срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, рекомендуется особенно тщательно подходить к назначению медикаментов до 5 мес беременности).

Классифицируют три критических периода эмбриогенеза, когда наиболее опасно воздействие таких неблагоприятных факторов как вирусы, лекарственные препараты или продукты обмена веществ в чрезмерной концентрации. Так, на первой неделе беременности повреждающие факторы вызывают гибель зародыша и прерывание беременности или не оставляют за счет высокой регенераторной способности эмбриона.

I критический период приходится на конец первой недели беременности, когда начинается дифференциация клеток, повышается обмен веществ эмбриона и снижается регенераторная способность. Этот период характеризуется повышенной чувствительностью к лекарственным веществам. По завершению имплантации начинается период органогенеза, завершение которого приходится к 3-4-му месяцу внутриутробной жизни.

Первые 3-8 недель этого периода (II критический период) являются наиболее чувствительной фазой, именно на этот период приходится тератогенное и эмбриотоксическое действие препаратов, приводящее соответственно к формированию пороков развития и гибели плода. Патология развивается тех органов, которые в этот момент находятся в процессе дифференциации, причем пороки развития зависят от прямого действия лекарственного вещества на эмбриональные органы и ткани.

По завершению органогенеза начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40 недель. Эмбриотоксические и тератогенные поражения в этот период практически не формируются за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола, возникающих под влиянием препаратов андрогенного действия.

III критический период приходится на 18-22-й недели беременности, когда происходят наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэза, продукции гормонов.

Под влиянием лекарственных препаратов на организм матери и плода возможны эффекты, связанные с влиянием самой беременности на фармакокинетику препаратов, в частности на всасывание, распределение и выведение, что обусловливает изменением их эффектов. Например, замедление моторики желудочно-кишечного тракта в последние месяцы беременности может приводить либо к увеличению всасываемости плохо растворимых препаратов, как дигоксин, или к уменьшению всасываемости тех препаратов, которые метаболизируются в стенке желудочно-кишечного тракта (к примеру, хлорпромазин).

В последний триместр беременности на 50% увеличивается объем внеклеточной жидкости, а концентрация белков плазмы падает приблизительно на 20%, концентрация кислого альфа-гликопротеина увеличивается приблизительно на 40%. Поэтому при приеме лекарственных препаратов в последнем триместре беременности содержание одних препаратов в крови значительно увеличивается, а других – снижается, что в конечном итоге изменяет предполагаемый эффект лекарств.

У женщин в конце срока беременности значительно изменяется функция печени и почек, участвующих в выведении и метаболизме препаратов. В результате клиренс одних препаратов может увеличиваться, а других – снижаться, что может послужить причиной серьезных осложнений медикаментозной терапии

Действие лекарственных препаратов на плод продолжается и в период родов, в среднем за этот короткий период около 1/3 плодов получают от матери более 6 лекарственных веществ. Причем, если промедол, применяемый как анальгетическое и спазмолитическое средство, способствует раскрытию шейки матки и не безопасен для матери и плода при нормальном течении беременности, при патологии беременности, асфиксии в родах, недоношенности может вызвать угнетение дыхания у плода и новорожденного. Неингаляционные и ингаляционные средства общей анестезии легко проходят через плаценту, оказывая на ЦНС плода угнетающее действие.

Принципы характеристики лекарственных препаратов, используемых для лечения беременных женщин:

А - в результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместр беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах).

В - изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

С - изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

D - имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

Х - испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением лекарственного средства у беременных, превышает потенциальную пользу.

Таблица 6

Особенности применения антибактериальных препаратов

при  беременности и грудном вскармливании

Таблица 7

Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные

в период беременности

5.2. Влияние лекарственных препаратов на детей.

Особенности фармакодинамики лекарственных препаратов у детей первых трех лет жизни обусловлены медленным созреванием рецепторных систем. У ребенка с лекарственными веществами происходят те же биохимические изменения, что и у взрослых, однако интенсивность метаболических процессов может существенно отличаться. Так, у новорожденных скорость окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде.

Активность глюкуронилтрансферазы, алкогольдегидрогеназы, эстеразы у новорожденных снижена, в связи с чем выведение препаратов, в биотрансформации которых участвуют перечисленные ферменты, у новорожденного замедляется, а период их полувыведения увеличивается.

У детей часто не удается достичь того терапевтического эффекта на тот или иной лекарственный препарат, который характерен для взрослых. Например, у детей при бронхиальной астме отмечена меньшая эффективность b-адреномиметических средств, а некоторые антагонисты кальция, широко и с хорошим эффектом применяются при пароксизмальной тахикардии, в то время как у новорожденных детей могут вызывать тяжелые побочные реакции в виде шока, артериальной гипотонии, асистолии. В первые месяцы после рождения содержание белка в крови и аффинность альбуминов к лекарственным средствам у детей снижена, затем постепенно повышается, но и в возрасте 10-12 мес. не всегда достигает нормы для взрослых. Поэтому лекарственные препараты из комплекса с белком могут вытеснять многие эндогенные вещества, связывающиеся с белками плазмы крови. В результате за счет вытеснения лекарственного препарата повышается количество его свободного состояния в крови, что может привести к преходящему усилению фармакологического действия. У новорожденных имеет место конкурентное отношение между лекарственными препаратами, продуктами метаболизма за связь с альбуминами.

Поэтому такие препараты, как сульфаниламиды, салицилаты и многие другие могут вытеснять билирубин из комплекса с альбумином, чем создают риск развития желтухи у новорожденных. В то же время сам билирубин может вытеснять лекарственный препарат из комплекса с альбумином, вызывая повышение фармакологической активности лекарственного средства и объема его распределения.

В организме ребенка высокое содержание воды также влияет на фармакодинамику ряда лекарственных препаратов. Так, аминогликозиды, атропин и ряд других лекарственных препаратов, распределяющихся в основном в жидкой среде, детям назначаются в большей дозе на 1 кг массы тела, чем взрослым.

Внутрикожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. Так как у новорожденных детей зернистый слой тоньше, чем у взрослых через кожу новорожденных легко проникают многие химические вещества и могут вызвать тяжелое отравление. Так, имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных средств и химических веществ, попавших на кожу новорожденного.

Имеются особенности и выведения лекарственных веществ из организма новорожденного ребенка. Так как функция почек у них снижена, выведение с мочой многих веществ происходит менее интенсивно, чем у взрослых.

Функция канальцев почек у новорожденных снижена (канальцевый аппарат созревает позднее клубочкового). А такие лекарственные средства, как аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллин, дигоксин, фуросемид выводятся из организма путем канальцевой секреции. Поэтому применять их следует у новорожденных особенно осторожно, тем более при наличии нарушения функции почек.

В связи с особенностями физиологии детского организма использование ряда антибиотиков в педиатрии запрещено или ограничено из-за высокого риска развития тяжелых, часто специфичных для возраста побочных реакций.

В первую очередь это касается применения антибактериальных средств у новорожденных детей, особенно недоношенных, что обусловлено незрелостью ферментативных систем печени и механизмов клубочковой фильтрации почек, а также изменением распределения лекарственных средств вследствие большего объема внеклеточной жидкости у новорожденных. При лечении такими препаратами, как сульфаниламиды, имеющими высокое сродство к белкам плазмы крови высок риск развития ядерной желтухи, что связано с низкими концентрациями альбуминов в сыворотке у новорожденных детей.

5.3. Влияние лекарственных препаратов на  лиц пожилого и старческого возраста.

При различных исследованиях, среди больных старше 70, выписывавшихся из больниц, от 10% до 20% составляют те, у кого обнаруживается нежелательная реакция на прописанные им лекарства. Около половины потребляемых лекарственных препаратов приходится именно на людей старших возрастных групп.

Высокий уровень побочных реакций у людей пожилого возраста – явление многофакторное. В подавляющем большинстве случаев пожилые страдают несколькими недугами сразу, а значит, и принимают по несколько лекарств одновременно. У них выше удельный вес самолечения - пожилые люди пользуются лекарствами, продающимися без рецепта, в 7 раз больше, чем люди среднего возраста. Среди пожилых людей весьма распространено лечение всевозможными целебными травами. Пожилые люди часто лечатся одновременно у двух, а то и у трех врачей и получают соответственно лекарства разных групп и сочетаний, нередко и весьма не сочетающиеся.

Наконец, у пожилых людей нередко солидный запас лекарственных средств, иногда просроченных, новые лекарства смешиваются со старыми, больной начинает путаться в них, принимает от одной болезни два или три лекарства со схожими свойствами. К тому же иногда побочный эффект от одного или двух лекарств больному приходится устранять при помощи еще одного (феномен каскада), дополнительного лекарства, обладающего своим побочным эффектом, и так далее.

В формировании побочных эффектов лекарственной терапии у людей пожилого и старческого возраста имеет то обстоятельство, что у них изменяется реакция организма на лекарственные средства в результате физиологического старения органов и тканей и наличия различных сочетанных заболеваний. У людей пожилого возраста распределение лекарственных препаратов может нарушаться вследствие возрастных изменений, среди которых наибольшее значение имеют снижение сердечного выброса, уменьшение общего содержания воды, уменьшение мышечной массы, увеличение жировой ткани, снижение концентрации сывороточного альбумина.

С возрастом изменяется секреторная и моторная функция желудочно-кишечного тракта, что приводит к повышению рН в желудке, замедлению скорости его опорожнения, активной абсорбции. В результате снижается биодоступность многих лекарственных веществ. Снижение содержания в крови альбумина с возрастом сопровождается нарушением связывания лекарственных препаратов.

К примеру, несвязанная с белком фракция напроксена у больных пожилого возраста в 2 раза больше, чем у молодых. У пожилых с возрастом нарастают темпы снижения скорости биотрансформации веществ в печени в результате уменьшения активности ферментов, в силу чего идет замедление или извращение метаболизма ряда лекарственных препаратов, а поэтому повышается риск осложнений лекарственной терапии.

В связи с возрастными нарушениями способности печени к метаболизму изменяется метаболизм многих антидепрессантов, в частности четвертичных аминов типа амитриптилин, имипрамин. При назначении этих препаратов в пожилом возрасте чаще развиваются ортостатическая гипотония, задержка мочи, седация, поэтому  начальные дозы должны быть меньше, а препараты желательно назначать в условиях, близких к постельному режиму.

У пожилых людей изменяется выведение лекарственных веществ из-за уменьшения почечного кровотока в связи с атеросклерозом и артериолосклерозом, массы почек и числа функционирующих клубочков (к 65 годам их число снижается почти на 1/3), замедляется канальцевая экскреция. К 80 годам функциональная способность почек может уменьшаться приблизительно наполовину. С возрастом происходит также снижение почечного кровотока, уменьшается число функционирующих клубочков и размеры почек.

С учетом указанных возрастных особенностей необходима осторожность при назначении больным медикаментов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся преимущественно почками в неизмененном виде, такие как аминогликозиды, дигоксин, прокаинамид, литий, циметидин. Необходимо учитывать, что в связи с уменьшением с возрастом мышечной массы показатели креатинина не всегда отражают истинную функциональную способность почек.

В пожилом возрасте присходит изменение объема распределения лекарственных препаратов в организме за счет снижения мышечной ткани и подкожно-жировой клетчатки. Относительное уменьшение общего содержания воды и увеличение массы жировой ткани приводят к уменьшению объема распределения, к увеличению концентрации водорастворимых медикаментов и увеличению объема распределения жирорастворимых препаратов, а как следствие – к возрастанию периода полужизни указанных препаратов и увеличению продолжительности их действия. Из-за снижения концентрации альбумина в крови с возрастом салицилаты и других нестероидные противовоспалительные препараты, имеющие кислотную основу и нередко вызывающие эрозивные поражения желудка, в пожилом и старческом возрасте следует назначать в меньших дозах.

Особенности фармакодинамики медикаментов заключаются в различной чувствительности к одному и тому же препарату больных пожилого и старческого возраста и лиц более молодого возраста. Считается, что в основе возрастных различий фармакодинамических эффектов лежит нарушение чувствительности соответствующих рецепторов. Имеются данные о снижении чувствительности больных пожилого возраста к действию блокаторов бета-адренергических рецепторов и бета2-агонистов, что обусловлено доказанным снижением количества бета-рецепторов и их афинности с возрастом. В то же время количество и аффинность альфа-адренергических и холинергических рецепторов практически не изменяется. Так как более чем в 60% причиной смерти являются болезни органов кровообращения, наиболее часто в старшей возрастной группе используют препараты, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему, в частности сердечные гликозиды. В силу комплекса указанных выше причин признаки передозировки сердечных гликозидов обнаруживаются у каждого третьего.

В силу особенностей функционирования органов и систем у пожилых людей весьма осторожно следует применять гипотензивные средства, так как резкое снижение артериального давления может быть причиной нарушений кровотока в склерозированных сосудах жизненно важных органов (Ridker P,M., 1998). По тем же соображениям применять антикоагулянты и антиагреганты для предупреждения коронарного и церебрального тромбоза следует лишь под тщательным контролем, так как в пожилом и старческом возрасте изменяются фармакокинетика и фармакодинамика этих препаратов. Дозы непрямых антикоагулянтов необходимо уменьшить в 1,5 - 2 раза.

Физиологические изменения организма пожилых людей определяют необходимость частого применения у них антибактериальных препаратов. В то же время у пожилых людей нередко нарушены функции выведения. К примеру, возрастные изменения предстательной железы у мужчин способствуют задержке мочи и повышению частоты инфекций мочеполовых путей. Снижение функции печени у пожилых людей обусловливает нарушение метаболизма некоторых антибактериальных препаратов (например, макролидов, возрастные изменения почек замедляют элиминацию многих антибиотиков (пенициллинов, аминогликозидов, карбапенемов  

В таб. 7, представлены антибактериальные препараты, в отношении которых имеются прямые или косвенные данные об особенностях их действия у людей пожилого возраста.

Таблица 7

Особенности применения антибактериальных препаратов 

у людей пожилого возраста

У пожилых людей полусинтетические пенициллины, цефалоспорины гораздо медленнее выводятся из организма, при этом концентрация их в крови оказывается повышенной. Имеется прямая зависимость между концентрацией в крови антибиотиков тобрамицина, доксициклина, ампициллина, их распределением и выведением и функцией почек у людей пожилого и старческого возраста. Поэтому дозы таких препаратов необходимо уменьшить при низкой клубочковой фильтрации.

С возрастом развиваются нарушение психики и сна, поэтому пожилыми людьми широко используются психотропные средства, в частности бензодиазепины. Без коррекции на возрастные особенности больного последние вызывают побочные реакции у пожилых людей в 40 % случаев. Поэтому некоторые авторы рекомендуют уменьшать вдвое дозу бензодиазепинов у людей пожилого и старческого возраста.

6. Фальсификация лекарственных средств.

Другой проблемой, также вносящей вклад в развитие лекарственных осложнений, является фальсификация лекарств. По имеющейся информации ВОЗ, 30% обращаемых в мире лекарственных средств – фальсифицированные.

Проблема фальсификации лекарственных средств актуальна сегодня во всем мире. По данным ассоциации международных фармацевтических производителей на долю подделок приходится 5-7% фармацевтического рынка развитых стран.

Фармацевтическое производство становится одним из самых выгодных видов бизнеса после торговли оружием, наркотиками, алкоголем, бензином.

По информации ВОЗ, фальсифицированные лекарства были найдены не менее, чем в 28 странах. Из 951 случая 25% производства подделок приходилось на промышленно развитые страны, 65 – на развивающиеся, 10% - на неизвестные источники.

Применение таких препаратов может стать причиной серьезных негативных последствий для здоровья человека, так как фальсифицированная продукция не проходит предусмотренный для легальной продукции контроль при ее производстве и реализации.

В России пока не зарегистрировано трагических случаев, повлекших за собой человеческие жертвы. Однако, известно, что около 500 жизней по всему миру унесла замена (или загрязнение) глицерина диэтиленгликолем при производстве детского сиропа. Причем 80 человек в Аргентине, Финляндии, Индии, Нигерии и Таити погибли из-за загрязненного сиропа, заказанного в Германии. Но в названные страны он поступал, в свою очередь, из Китая через Нидерланды, минуя исполнителя заказа.

По определению Международного Медицинского Конгресса фальсифицированные (контрафактные) лекарственные средства – это лекарственные средства, действительное наименование или происхождение которых намеренно скрыто. Вместо этого неправомерно использовано обозначение зарегистрированного продукта с его торговой маркой, упаковкой и другими признаками.

В большинстве случаев эти лекарства неэквивалентны оригинальным препаратам по качеству, эффективности или побочным действиям. Но даже если они соответствуют по качеству и другим показателям оригинальным препаратам, их производство и распространение осуществляется без надзора соответствующих органов.

Всемирная организация здравоохранения считает, что «фальсифицированным (контрафактным) лекарственным средством является продукт, преднамеренно и противоправно снабженный этикеткой, неверно указывающей подлинность препарата и (или) изготовителя». При этом особо подчеркивает, что фальсификация лекарственных средств, наряду с малярией, СПИДом и курением, - одно из четырех зол мирового здравоохранения. Тем более, что и прогрессирует она ничуть не медленнее, чем все эти болезни вместе взятые.

Фальсификации подвергаются как оригинальные (бранд) препараты, так и воспроизведенные лекарственные средства (дженерики). Фальсифицированные продукты могут включать препараты с точным составом, неправильными ингредиентами, без активных ингредиентов, с недостаточным содержанием активного ингредиента или с поддельной упаковкой

В целях совершенствования законодательства и повышения эффективности борьбы с фальсификацией лекарственных средств Минздрав России подготовил проект Федерального закона “О внесении дополнений в Федеральный Закон “О лекарственных средствах”. Этот проект вводит такие понятия как “фальсифицированные лекарственные средства”. “сознательное обращение фальсифицированных лекарственных средств”. В соответствии с новым законом аптеку может открыть только фирма, ранее занимавшаяся подобной деятельностью. Это позволит не допустить на фармацевтический рынок специалистов, далеких от фармацевтики.

Минздрав подготовил проекты Федеральных законов ”О внесении дополнений в кодекс РСФСР об административных нарушениях” и “О внесении дополнений в Уголовный кодекс Российской Федерации”. Гражданский кодекс предлагается дополнить статьей об ответственности за приобретение и оптовую продажу фальсифицированных средств. Вводятся соответствующие наказания: штраф до 200 минимальных окладов или, если преступление совершено неоднократно, группой лиц и в особо крупных размерах, лишение свободы сроком на 8 лет. Уголовный кодекс пополнится статьей, предусматривающей наказание за изготовление, упаковку маркировку и сбыт фальсифицированных препаратов, в которой предусматривается наказание от штрафа в 800 минимальных окладов до лишения свободы сроком до 10 лет. Эти законы направлены на рассмотрение и утверждение в Государственную Думу.

Фактором, в большой степени затрудняющим ориентацию врачей и фармацевтов в существующем многообразии лекарств, является существование на фармацевтическом рынке огромного количества препаратов-аналогов, выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными коммерческими названиями.         В Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, являющейся основополагающим документом по вопросам биомедицинской этики, говорится: 'Важность интересов личности всегда должна преобладать над интересами науки и общества'. Это означает, что каждый больной имеет право получать необходимую, но безопасную лекарственную терапию.

7. Виды медицинских ошибок.

Проблема медицинских ошибок также является одним из основных проблем связанных с фармакотерапией.

Медицинские работники и руководители лечебно-профилактических учреждений стараются избегать обсуждения данной темы; она редко находит отражение на страницах медицинской печати. Между тем, вряд ли будет преувеличением сказать, что эта проблема актуальна и для нашей страны.

К числу врачебных ошибок, как составляющей медицинских ошибок относят все случаи, связанные с использованием лекарственных препаратов с нарушениями инструкции по медицинскому применению.

Среди типов врачебных ошибок в медицинской практике лидирующими являются ошибки выбора врачом лекарственного препарата и его дозы. Второе место заняли врачебные ошибки, связанные с некорректным изменением дозы и длительностью применения лекарственных средств. На долю неблагоприятных побочных эффектов из-за ошибок, допущенных средним медицинским персоналом и фармацевтическими работниками больничной аптеки, приходилось 10% неблагоприятных побочных эффектов.

Неблагоприятные побочные реакции, возникающие в результате врачебных ошибок, являются потенциально предотвратимыми, поскольку их можно избежать при рациональном использовании лекарственных средств.

Основу профилактики неблагоприятных побочных эффектов лекарственных препаратов, в том числе связанных с врачебными ошибками, составляет их выявление, последующий анализ и разработка предложений по решению проблемы. Решения указанных задач возложено на организованные в большинстве стран мира специальные службы контроля безопасности лекарств (фармаконадзора).

Органы фармаконадзора страны являются ответственной структурой за своевременное информирование врачей и пациентов о возможных побочных реакциях и разработку специальных программ по оптимизации безопасного использования лекарств. Это предусматривает, прежде всего, максимальную активизацию выявления и анализа побочных эффектов лекарственных средств.

8. Самолечение.

Самолечение  часто связанно с использованием лекарственных препаратов с нарушениями инструкции по медицинскому применению, выбора лекарственного препарата и его дозы, изменением дозы и длительностью применения лекарственных средств.

Случайные отравления развиваются независимо от воли пострадавшего по различным причинам:

-вследствие самолечения и передозировки лекарственных средств, например обезболивающих при болевом синдроме или снотворных при бессоннице;

- в результате ошибочного приема одного лекарства вместо другого;

- при приеме внутрь средства для наружного  или внутреннего применения при алкогольной интоксикации;

Чаще всего люди занимаются самолечением от того, что чрезмерно самоуверенны, а порой не доверяют экспертному мнению, основываясь на собственных обширных знаниях в области медицины. Сегодня  широко пополняют свои знания посредством сети Интернет. Ничего не стоит забить в командной строке поисковой системы самостоятельно выявленную симптоматику, найти похожие проявления в разных болезнях. Опять-таки, самостоятельно поставить диагноз и назначить курс лечения.

Начинать бороться с недугом в таком случае, казалось бы, очень просто. Аптеки пестрят разнообразием лекарственных препаратов от тех или иных заболеваний, которые можно приобрести без рецепта. Тем более каждое лекарство сопровождается подробной инструкцией по применению, что не может не радовать пациента.

Чем опасно самолечение?

Кажется, все очень удобно и практично, не надо сидеть в очереди больных, ожидая приема у врача, не надо нести дополнительные финансовые издержки, да еще и реклама подливает масла в огонь, делая  выбор более уверенным.

Могут возникнуть серьезные проблемы. Любой медицинский работник скажет, что вылечить пациента от заболевания в запущенных стадиях гораздо сложнее, чем в начальной фазе. Особенно это касается сложных заболеваний, например, раковых опухолей, когда излечение может стать запоздалым или невозможным. Нередко недуг, который на первичной стадии развития можно было побороть за считанные дни, в запущенном состоянии потребует длительного, сложного и дорогостоящего лечения (месяцы, а то и годы). Всему виной становится самолечение.

Велика вероятность окончательно подорвать здоровье от приема сильнодействующих препаратов (ведь именно таковым и является большинство медикаментов). Прописывая пациенту курс лечения, врачи обязательно учитывают индивидуальные особенности больного, от чего и определяется дозировка. Часто в комплексе с сильнодействующими препаратами специалисты назначают средства, нейтрализующие побочные эффекты предписанных лекарств. Такие методы необходимы для того, чтобы поддерживать жизнеспособность органов, которые будут подвержены тлетворному влиянию медикаментов. Именно это в большинстве случаев «самолечители» не учитывают.

Самолечение антибиотиками особенно опасно.

Среди сильнодействующих препаратов широко распространена группа антибиотиков. Антибиотики - это вещества, обладающие сильным подавляющим действием на рост и развитие болезнетворных микроорганизмов и других живых клеток. Любой аптекарь без затруднения вспомнит случаи, когда покупатель намеревался приобрести «какой-то безвредный антибиотик».

Безвредных лекарств не существует. Это касается не только сильнодействующих препаратов, то же можно сказать даже о простых витаминных комплексах. Бездумное принятие на первый взгляд «жизнеутверждающих» средств может в дальнейшем повлиять на здоровье и функционирование внутренних органов человека, сопровождаться аллергической реакцией или развитием тяжелых форм патологии.

В случае же с антибиотиками дело осложняется еще и тем, что они истребляют не только патогенные бактерии, но и полезную микрофлору, без которой наш организм существовать не может. К тому же, если лечение не доведено до конца (а при самолечении пациенты очень часто прекращают прием препаратов, как только почувствуют заметное улучшение состояния), то у оставшихся в живых бактерий вырабатывается устойчивость к данному антибиотику, и в следующий раз он уже не поможет.

Cамолечение недопустимо:

- Если больной имеет, кроме всего прочего, психическое заболевание.

- Когда больной находится в престарелом, детском возрасте или в крайне слабом физическом состоянии.

- Когда требуется неотложная помощь.

- Если есть показания для срочного хирургического лечения или показания для хирургического лечения, как единственно приемлемого.

- Если есть подозрение на какую-либо острую инфекцию или отравление.

- Когда самолечение не дает результатов и состояние больного ухудшается.

9. Человек и лекарство - проблема соотношения пользы и вреда.

В сознание современного человека достаточно прочно вошло представление о том, что лекарства имеют прямое отношение к сохранению или восстановлению здоровья человека. Безусловно, это так. При возникновении тех или иных заболеваний лекарственные препараты являются незаменимым средством лечения болезней и, следовательно, восстановления здоровья. В то же время лекарственные препараты используются, как правило, для восстановления уже утраченного здоровья, которое в значительной части случаев могло быть сохранено, например, за счет сознательного следования принципам здорового образа жизни, оздоровления производственной среды, окружающей среды в целом. Это вытекает из ранее сформулированных позиций, отражающих зависимость здоровья от образа жизни, условий труда, наследственности и состояния окружающей среды.

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) регулярно публикует список наиболее важных, жизненно необходимых лекарственных препаратов. В настоящее время в этот список входит 306 отдельных лекарств. Список регулярно пересматривается, дополняется, ряд препаратов, потерявших свое значение, из него исключается, наоборот, новые и решающие те или иные проблемы лекарства вносятся в список. Входящие в список препараты обеспечивают безопасное и эффективное лечение основных наиболее распространенных инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. Многие страны формируют собственные списки жизненно необходимых лекарственных препаратов исходя из специфики заболеваемости в той или иной стране. Такие регистры в известной мере имеют стратегический характер, а способность страны самостоятельно производить входящие в этот список соединения в определенной степени характеризуют экономическую безопасность государства.

В то же время, помимо жизненно важных лекарств, фармацевтической промышленностью предлагается значительно большее количество всевозможных фармакоагентов, являющихся вариантами уже известных, с улучшенными или специализированными свойствами, а также применяемых для снятия некоторых болезненных симптомов или коррекции состояния организма. К ним относятся лекарства, влияющие на настроение, успокаивающие, снотворные, стимулирующие, психоэнергизирующие, корригирующие функции желудочно-кишечного тракта, сексуальные функции, облегчающие симптомы аллергии, противозачаточные средства и т. д.

Фармацевтическая промышленность активно продвигает продажи этих лекарств, воздействуя как на профессионалов (врачей), так и непосредственно на потребителя с помощью рекламы. В результате количество разнородных химических агентов, в том числе ксенобиотиков, потребляемых человеком, растет. Число зарегистрированных лекарств постоянно растет.

Начало химического прессинга со стороны фармацевтической промышленности полностью совпадает с началом постиндустриальной эпохи, т. е. с периодом интенсивного антропогенного загрязнения внешней среды. Так, аспирин (первый синтетический лекарственный препарат, до появления которого человечество знало только средства, извлекаемые из растений и животных, т. е. вещества природного происхождения) был внедрен в практику в 1897 г. В 1941 г. появился первый антибиотик, в 1943 г. - первый коммерческий противомалярийный препарат, в 1944 г. – первый синтетический противотуберкулезный препарат. 50-е годы 20 ст. ознаменовались появлением пероральных противозачаточных средств, препаратов для лечения диабета и психических заболеваний.

Начало 21 века характеризуется активным поиском и появлением препаратов против СПИДа, злокачественных заболеваний, значительного количества антибиотиков новых поколений, препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Даже после разрешения препарата к применению процесс учета побочных эффектов продолжается, часто суть и истинная частота этих эффектов выясняются только при его массовом применении. Для этого во всех странах существует система отчетов о побочных эффектах лекарств, которые сводятся затем во всемирные информационные бюллетени.

Причина, по которой невозможно выявить все вероятные побочные неблагоприятные эффекты лекарств, заключается в том, что часто для этого требуются слишком большие выборки и сроки наблюдения, которые возможны только в процессе массового применения лекарств. Всегда можно ожидать наличия в популяции лиц с повышенной генетически обусловленной реактивностью на препарат. Эти реакции и их механизмы являются предметом изучения такой области фармакологии, как фармакогенетика.

На стадии доклинических и клинических испытаний не представляется возможным изучить все вероятные комбинации данного препарата с другими веществами как с лекарствами, так и с антропогенными загрязнителями окружающей среды, компонентами пищи, физическими факторами и т. д.

Вопрос о взаимодействии лекарств с экотоксикантами является плохо разработанным, еще хуже обстоит дело с пониманием того, каким образом эффекты лекарств сочетаются с физическими экологическими факторами. Изучить суммацию неблагоприятных эффектов не представляется возможным из-за слишком большого числа возможных комбинаций веществ и доз. Можно с большой долей вероятности утверждать, что риск для человека возрастает в связи с дальнейшим промышленным развитием, и лекарства здесь играют свою (причем далеко не последнюю) роль.

Появление и внедрение новых лекарственных средств  спасло или продлило жизнь многим миллионам людей. Однако широкое распространение  лекарственных средств  имеет и свои отрицательные стороны. Так, появление антибиотиков повлекло за собой возникновение антибиотикоустойчивых штаммов возбудителей инфекционных заболеваний.

Стремление применять в лечении сразу несколько лекарств (в медицине такая практика именуется полипрагмазией) становится причиной неблагоприятных комбинированных эффектов (лекарственная болезнь). Необходимость постоянно использовать лекарственные препараты для лечения некоторых заболеваний влечет за собой лекарственную зависимость. Очень часто попытка решить одну из проблем сохранения здоровья человека оборачивается неожиданным негативным результатом в другой сфере.

10. Основные принципы контроля безопасности лекарственной терапии.

Принципы контроля безопасности лекарственной терапии:

- учитывать не только основное лечебное свойство ЛС, но и его возможные побочные эффекты, особенно если они обусловлены структурой вещества или механизмом действия;  

- назначать оптимальные дозы лекарств, соблюдать курсовые  дозы и правила отмены некоторых ЛП;  

- при комбинированной фармакотерапии учитывать возможное взаимодействие ЛС между собой и с пищей. При установлении такового предусматривать интервалы между приемом взаимно реагирующих субстратов;  

- не использовать одновременно лекарства со сходным  механизмом действия и избегать полипрагмазии,  которая повышает риск нежелательных явлений.

Для исследований безопасности лекарств используются разные методики, однако, как правило, исследования проводятся на базе стационаров из-за меньших организационных сложностей и, одновременно, возможности получить необходимый объем информации.

Основные пути решения проблемы предупреждения лекарственных осложнений - это производство и допуск на фармацевтический рынок более качественных лекарственных средств, осуществление контроля безопасности лекарств, под которым понимается выявление, оценка и профилактика неблагоприятных побочных реакций у людей, улучшение информации и образования медицинских работников и населения в области лекарственных препаратов.

11. Задания.

После освоения темы студент должен знать

1. Терминологию в области безопасности ЛС: нежелательные (неблагоприятные) побочные (лекарственные) реакции, побочные эффекты, нежелательные явления, непредвиденные реакции, серьезные нежелательные реакции.

2. Факторы, повышающие риск развития неблагоприятных побочных реакций.

3. Принципы профилактики, диагностики, коррекции неблагоприятных побочных реакций.

После освоения темы студент должен уметь

1. Проводить профилактику неблагоприятных побочных реакций.

2. Проводить  диагностику  неблагоприятных побочных реакций.

3. Проводить  коррекцию неблагоприятных побочных реакций.

Необходимо знать еще два официально принятых экспертами ВОЗ термина:

•  непредвиденные (неожиданные) побочные реакции - это реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкции по медицинскому применению ЛС или ТКФС и их не ожидают, т.е. речь идет о неизвестной реакции на ЛС;

•  серьезные побочные реакции - это любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС приводят к смерти; требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере трудоспособности (и/или инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности; являются врожденной аномалией/пороком развития.

Задание 1.Выполните тестовые задания для самоконтроля

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. К серьезным относятся нежелательные побочные реакции:

A. Приводящие к смерти.

Б. Требующие госпитализации или ее продления.

B. Приводящие к стойкой потере трудоспособности (инвалидности).

Г. Приводящие к стойкому снижению трудоспособности.

2. Серьезными НПР считаются:

A. Анафилактический шок.

Б. Желудочно-кишечное кровотечение.

B. Агранулоцитоз.

Г. Коллапс.

3. К факторам, повышающим риск развития НПР, относится:

A. Пожилой возраст.

Б. Тяжелое состояние больного.

B. Одновременное назначение нескольких лекарственных средств.

Г. Генетическая предрасположенность. Д. Все вышеперечисленное верно.

4. Научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением НПР, называются:

A. Комплаенсом.

Б. Фармаконадзором.

B. Фармакоэпидемиологией. Г. Фармакоинспекцией.

5. Оповещать о развитии НПР следует:

A. При развитии серьезных НПР.

Б. При развитии НПР при применении ЛС, зарегистрированных 5 лет назад и менее.

B. При развитии неожиданных НПР.

Г. При НПР, развившихся вследствие межлекарственного взаимодействия.

Д. Верно все вышеперечисленное.

Задание 2.Как часто развиваются неблагоприятные побочные реакции?

НПР встречаются достаточно часто. При этом наиболее частыми причинами смерти от НПР становятся:

•  кровотечения, прежде всего желудочно-кишечные;

• нарушения кроветворения (миелотоксичность), в том числе агранулоцитоз;

•  поражения печени (гепатотоксичность);

•  поражения почек (нефротоксичность);

•  анафилактический шок.

В развитых странах мира смертность от НПР занимает 4-5 -е место в структуре смертности населения. Представленные статистические данные демонстрируют, что НПР встречаются часто и с ними сталкивается любой врач любой специальности. По некоторым данным в России среди больных, находящихся на стационарном лечении, НПР развиваются у 8-27% (в зависимости от степени тяжести больных).

Задание 3.Какие виды неблагоприятных побочных реакций различают и зачем  нужно их знать?

Эксперты ВОЗ различают следующие виды НПР:

•  НПР типа А (предсказуемые реакции) - реакции, которые становятся результатом фармакологического действия ЛС, т.е. обусловлены его фармакодинамикой и зависящие от дозы ЛС. Обычно НПР типа А перечисляются в разделе «Побочное действие» инструкции по медицинскому применению ЛС;

•  НПР типа В (непредсказуемые реакции) - реакции, как правило, иммунологической (а точнее, аллергической) природы, которые не зависят от дозы ЛС. Чаще всего НПР типа В представлены лекарственной аллергией. Следует отметить, что лекарственная аллергия при применении ЛС может быть вызвана не фармакологически активной субстанцией, а вспомогательными веществами, чаще всего красителями (аллергия на желтые, красные, синие и т.д. таблетки);

•  НПР типа С («химические» реакции) - это реакции, которые возникают при длительном применении ЛС (физическая и психическая зависимость, синдром отмены);

• НПР типа D - это отсроченные НПР, которые возникают после отмены ЛС через несколько месяцев и даже лет (тератогенность, мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции). Из реакций типа D наибольшее клиническое значение имеет тератогенность, о чем подробнее будет изложено в модуле 7. Врач при применении ЛС в клинической практике чаще всего сталкивается с НПР типа А и В.

4. Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.1. Дайте сравнительную характеристику НПР типа А и В, заполнив табл. 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика неблагоприятных

 побочных реакций типа А и В

Задание 4.2. Приведите примеры НПР типа А и В. Используйте в качестве примеров НПР при применении ЛС по вашей будущей специальности (табл. 2).

Таблица 2

Неблагоприятные побочные реакции типа А и В

Кроме того, от вида НПР зависит тактика профилактики и коррекции НПР, именно поэтому  необходимо четко различать виды НПР.

Какие пациенты относятся к группам риска по развитию неблагоприятных побочных реакций?

Не у всех категорий больных НПР развиваются с одинаковой частотой. При этом факторы риска развития НПР типа А и В различаются, что определяет и различие профилактики НПР типа А и В.

Задание 4.3. Проанализируйте факторы риска развития НПР: какие из них характерны для НПР типа А, а какие для типа В (табл. 3). Напротив каждого фактора ставьте знак «Х» в соответствующей колонке.

Таблица 3

Факторы риска развития неблагоприятных побочных реакций

Задание 4.4. Приведите примеры НПР с разными степенями достоверности причинно-следственной связи «ЛС-НПР» (табл. 4). Отметьте в таблице знаком «+» при наличии характеристики, «-» при отсутствии характеристики, «?» - если нет информации.

Таблица 4

Степени достоверности неблагоприятных побочных реакций

Задание 4.5. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте аннотацию «Нифедипин» (раздел «Побочное действие»)

Больному 77 лет с эссенциальной артериальной гипертензией участковым терапевтом выписан рецепт на пролонгированный препарат нифедипина (кордафлекс*). Пациент спросил о безопасности применения данного препарата в связи с тем, что он ранее принимал короткодействующий препарат нифедипина для купирования гипертонического криза, и, со слов больного, через 20 мин после приема этого препарата у него развилась аллергия в виде покраснения лица, ощущения «прилива», сердцебиения, дрожи. Данные явления купировались самостоятельно.

1. Является ли описанная больным НПР аллергией? К какому типу относится данная НПР?

2. Какой фактор риска развития НПР имеется у больного?

3. Определите степень достоверности причинно-следственной связи между приемом нифедипина и развитием описанной НПР.

4. Какие рекомендации должены дать больному?

Задание 4.6. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте аннотацию «Ванкомицин», раздел «Побочное действие»

В отделение интенсивной терапии поступила пациентка 69 лет с клинической картиной стафилококкового сепсиса. В анамнезе у больной инфаркт миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности, сахарный диабет 2-го типа. Состояние при поступлении тяжелое, в биохимическом анализе крови обращает на себя внимание повышение уровня креатинина до 150 мкмоль/л. Для лечения сепсиса в качестве «стартовой» эмпирической терапии был назначен ванкомицин в дозе 2 г в сутки. Сопутствующая терапия: фуросемид 80 мг в сутки, эналаприл 5 мг в сутки, препарат инсулина актрапид* 24 ЕД в сутки, инфузионная терапия в объеме 3,6 л в сутки. Через 48 ч у пациентки отмечена нормализация температуры, однако произошло снижение суточного диуреза до 600 мл, рост уровня креатинина до 420 мкмоль/л.

1. Является ли данная НПР серьезной?

2. Определите степень достоверности причинно-следственной связи между приемом ванкомицина и развитием описанной НПР..

3. Какие факторы риска развития НПР были у данной пациентки?

4. Предложите возможные меры профилактики НПР в данном случае.

Задание 4.7. Проанализируйте случай из клинической практики. Больная Р. 58 лет, страдающая сахарным диабетом 2-го типа, по совету фармацевта применяла мазь, содержащую хлорамфеникол под торговым названием левомеколь в связи с трофическими язвами голеней. Ранее у больной отмечалась крапивница при однократном приеме внутрь таблетированного препарата хлорамфеникола в связи с желудочно-кишечными расстройствами. Через 20 мин после нанесения мази на язвы голеней больная отметила покраснение кожи лица, появление отечности шеи, лица, области глазниц, затрудненное дыхание. Больная вызвала бригаду скорой медицинской помощи. Поставлен диагноз: ангионевротический отек, начата интенсивная терапия (парентеральное введение глюкокортикоидов, блокаторов Н1-рецепторов, инфузионная терапия). Больная госпитализирована в реанимационное отделение, интенсивная терапия была продолжена. На второй день после поступления в стационар все вышеописанные явления купированы.

1. К какому типу относится данная НПР?

2. Определите степень достоверности причинно-следственной связи между применением левомеколя* и развитием описанной НПР.

3. Каковы должны быть действия  для предотвращения данной НПР?

Задание 4.8. Как нужно разрабатывать программу контроля за безопасностью при применении лекарственных средств?

Программа контроля безопасности при применении ЛС должна быть основана на знании врача обо всех возможных прогнозируемых НПР, наличии факторов риска развития НПР у пациента, клиниколабораторных методах диагностики НПР. Программа контроля безопасности ЛС представляет собой совокупность клинических, лабораторных и инструментальных методов, позволяющих выявить НПР на самых ранних этапах развития. На основании результатов этих исследований врач принимает решение о продолжении лечения, коррекции дозы, отмене ЛС или добавлении других ЛС.

В табл. 5 приведен пример программы контроля за НПР при применении цитостатика циклофосфана*(циклофосфамида).

Таблица 5

Программа контроля безопасности применения циклофосфана

Задание 4.9. Что такое фармаконадзор?

Фармаконадзор - это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением НПР или любых других проблем, связанных с ЛС.

На момент регистрации нового ЛС сведения о НПР, вызываемых данным ЛС, получены на основании клинических исследований, однако эти исследования имеют ряд недостатков:

•  исследуется небольшая популяция больных (как правило, несколько тысяч), что не позволяет выявить редкие НПР;

•  исследуется однородная популяция больных, куда не включаются беременные, лица старческого возраста, пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и др.;

•  прием ЛС в клинических исследованиях, как правило, непродолжительный (около года), так же как и последующее наблюдение за пациентами;

•  ограничены сведения о НПР, вызванных межлекарственным взаимодействием.

В настоящее время наиболее важным методом получения информации о безопасности ЛС после его регистрации считается метод спонтанных сообщений врачей о возникновении НПР. Именно благодаря таким сообщениям были запрещены к использованию многие ранее зарегистрированные ЛС, вызывавшие серьезные НПР. Для формирования спонтанных сообщений о НПР существует законодательная база.

 Задание 5. Задания для проверки исходного уровня:

 Больному, который страдает хроническим гепатитом с печеночной недостаточностью, врач должен назначить препарат, который элиминируется печенью.

Какой побочный эффект может возникнуть у этого больного?

A. Тахифилаксия

B. Кумуляция.

C. Привыкание.

D. Идиосинкразия.

E. Сенсибилизация.

Задание 6. Выполните задание для самостоятельной работы

Какие виды побочных эффектов и осложнений фармакотерапии вы знаете, заполните табл. 6.

Таблица 6

Задание 7.  Напишите отрицательные действия лекарственных препаратов на эмбрион и плод.

Задание 8. В терапии неосложненной гипертонической болезни из бета-блокаторов  используют лабеталол. Напишите побочные эффекты лабеталола.

Задание 9. Следует   ли использовать бета-блокаторы больным бронхиальной астмой, хроническим бронхитом или эмфиземой? Объясните почему.

Задание 10. Какие  "традиционные" побочные эффекты вызывает прием антидепрессантов?  Какие формы сексульной дисфункции возникают при приеме антидепрессантов?

Задание 11.  Заполните таблицу табл. 7.

Таблица 7

Задание 12. Напишите стадии аллергических проявлений и факторы развития ЛБ.

12. Словарь.

Аллерген - антиген, вызывающий аллергию.

Аллергены контактные - это химические соединения (в большинстве случаев простой структуры), легко связывающиеся с белками человеческого организма и оказывающие в силу этого сенсибилизирующее влияние. Контактные аллергены входят в состав многих синтетических продуктов, стиральных порошков, косметических препаратов, лекарственных средств, гербицидов, средств консервации.

Анафилаксия - острый, угрожающий жизни синдром гиперчувствительности, затрагивающий многие органы и системы и возникающий вследствие ускоренного массивного выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов.

Антагонизм - ослабление терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов.

Антипатия - необычно сильное действие лекарственного вещества;  

Апатия - необыкновенное явление не приводят в действие возбуждаемость.

Аспергиллез - является плесневым микозом. Чаще других развиваются пенициллиозы и реже мукорозы.

Атопия - генетически детерминированная предрасположенность к патологическим иммунным реакциям в ответ на действие раздражителей (аллергенов), которые для большинства людей (80 - 90 %) являются безвредными. Атопия относится к гиперчувствительности немедленного типа. Ответственными за развитие атопии являются антитела, относящиеся к классу иммуноглобулинов Е. В возникновении атопии особую роль играет повышенная проницаемость слизистой оболочки для антигенов.

Гетеропатия - противоестественное отношение наружных явлений к общему закону возбуждаемости;

Дисбактериоз - это патологический процесс, в результате терапии антибиотиками нарушаются нормальные экологические условия существования естественной микрофлоры организма. При дисбактериозе размножаются ранее отсутствовавшие или встречающиеся в малом количестве микроорганизмы, а количество представителей нормальной микрофлоры уменьшается либо они исчезают вообще. В прямой зависимости от фармакологических свойств лекарственных средств зависит развитие дисбактериоза.

Идиосинкразия - повышенная или извращенная реакция организма на лекарственное средство или сходного с ним химического соединения вследствие индивидуальной несовместимости с организмом.

Идиосинкразия - (генетически предопределенная аномальная реакция на лекарственное средство) достаточно редкое явление с часто неясным механизмом развития.

Кандидоз. Кандидоз был известен задолго до эры антибиотиков. Но значительное увеличение числа случаев развития кандидамикозов связано с применением антибиотиков, которые не только подавляют нормальную микрофлору, но и могут стимулировать рост дрожжеподобных грибов, вызывать обменные нарушения в организме и другие изменения, способствующие понижению сопротивляемости организма.

Кохлеатоксичность = ототоксичность  отрицательное действие лекарственных препаратов на органы слуха.

Лекарственная зависимость - тяжелое психосоматическое состояние, требующее возобновления приема лекарственного средства. Характерно для психотропных и наркосодержащих препаратов.

Полипрагмазия - стремление применять в лечении сразу несколько лекарств.

Псевдомембранозный колит - это острое заболевание, характеризующееся быстрым течением с летальным исходом в 50-75% случаев.

Реакция бактериолиза Яриша - Герксгеймера -  (бактериолиз)  быстрое ухудшение клинического состояния больного или временной интенсификацией типичных для данной болезни тканевых поражений.

Стафилококковый дисбактериоз - являются следствием лекарственного дисбактериоза, развивающегося на фоне измененной реактивности организма и понижения барьерной функции эндотелиально-макрофагальной системы.

Синергизм - усиление  терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов.

Синдром отмены (рикошета) - ухудшение течения болезни после внезапной отмены лекарственного средства.

Тафилаксия -  быстрое привыкание к лекарствам (после 2-4 введений).

13. Основная литература.

1. «Фармакология», учебное пособие для мед. училищ, В.В. Майский Учебное пособие – М: «ГЭОТАР-Медиа» 2010 г.

2. «Фармакология», Н.И. Федюкович, 7 изд., учебник для мед. училищ и колледжей, Ростов н/Д Феникс,2008 г.

3. «Полный лекарственный справочник медсестры», М.Б. Ингерлейб, 2008 г.

4. «Справочник по лекарственным средствам», справочник Э.Г. Громова., 2007 г.

5. «Лекарственные средства» справочник – путеводитель, ГЭОТАР МЕДИА, Петров Р.В., 2008 г.

6. «Наглядная фармакология», перевод с английского, Майкл Дж. Нил, под ред. Р.Н. Аляутдина (учебное пособие) ГЕЭТАР МЕД, 2008 г.

7. Д.А. Харкевич «Фармакология», учебник, 2009 г. ГЭОТАР МЕДИА.

8. «Лекарственные средства», М.Д. Машковский «NOT VALID RECORD» 762785 в 2Т., 2007 г.

9. «Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр), ред. А.Г. Чучалин, Ю.Б. Белоусов 2007 г.

10. «Фармакодинамика, фармакокинетика с основами общей фармакологии», В.В. Кржечковская, Р.Ш. Вахтангишвили, Ростов н/Д: Феникс, 2007 .г

11. Большой справочник лекарственных средств: под ред.Л.Е. Зиганшиной, В.К. Липахина, В.И. Петрова, Р.У. Хабриева. – М., 2010 – 3600 с.

12. Наглядная фармакология: учебное пособие/пер. с англ. под ред. Р.Н. Адяутдина. – М., 2008.-104 с.

13. С.А. Крыжановский Клиническая фармакология Москва 2001., издательский центр «Академия».

14.Лекарственные препараты в России. Справочник ВИДАЛЬ. М., 2001, 2002.

15. Лепахин В.К., Астахова А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные   реакции и контроль безопасности // «Эксмо», 2008, 256с.

16. Белоусов Ю.Б., Петров В.И., Кукес В.Г., Лепахин В.К. Клиническая фармакология: национальное руководство // ГЭОТАР-Медиа, 2012, 976с.

17.Энциклопедический словарь медицинских терминов М. СЭ-1982-84, ПМП: БРЭ-94 г., ММЭ : МЭ.91-96 г.

18.Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 118-152.

14. Дополнительная литература.

1.Профилактика неблагоприятных побочных реакций / под общ. ред. проф. Н.В. Юргеля, акад. РАМН В.Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 450 с.

2.Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б.Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. - М.: МИА, 2008. - 656 с.

3.Змушко Е.И., Белозеров Е.И. Медикаментозные осложнения. - СПб.: Питер, 2001. - 448 с.