Учебный материал ТЗ 2 "Получение и создание лекарственных веществ"
план-конспект занятия

МДК 02.02. «Контроль качества лекарственных средств»

Тема 2: Получение и создание ЛВ.

План:

1. Источники получения ЛВ
2. Основные направления поиска и создания ЛС
3. Источники и причины недоброкачественности ЛС.

1. Источники получения лекарственных средств (далее ЛС)

Для получения неорганических ЛС используется минеральное сырье (природные источники). Например, для приготовления ЛС натрия хлорида (Natrii chloridum) NaCl используются природные растворы — воды озер и морей; калия хлорида (Kalii chloridum) KC1 — минералы: сильвинит КО-NaCl, карналлит КС1  MgCl2- 6H20; кальция хлорида (Calci ichloridum) CaCl2 — мел или мрамор СаС03; кислоты борной (Acidum boricum) H3B03— бура Na2B407.

Синтетические органические ЛС получают из продуктов переработки каменного угля, нефти, дерева, горючих сланцев. Выделенные при этом индивидуальные органические соединения являются реагентами в органическом синтезе лекарственных веществ. Так осуществлен полный химический синтез антибиотика левомицетина и алкалоида кофеина.

Источником получения органических лекарственных веществ является растительное лекарственное сырье. Из него получают алкалоиды, терпены, гликозиды, витамины, эфирные и жирные масла, белки, углеводы. Растительное сырье используют также для получения галеновых препаратов.

Гормональные препараты готовят из сырья животного происхождения (органы и ткани животных). Для получения антибиотиков используют различные микроорганизмы. Известны полусинтетические антибиотики, которые являются синтетическими производными антибиотиков, выделенных из микроорганизмов (например, пенициллины и цефалоспорины). Полусинтетический способ применяется для получения и других групп ЛС: алкалоидов, витаминов, гормонов, анаболических стероидных препаратов.

В середине XIX в., в эпоху бурного развития органической химии, кроме лекарств из растительного, животного и минерального сырья начали применять синтетические ЛС. В начале XXв. появились первые антимикробные сыворотки, профилактические вакцины и антидоты. В XX в. было создано большое число новых синтетических ЛС — противоопухолевых, гипотензивных, сердечно-сосудистых, антибиотиков, сульфаниламидных препаратов, психотропных, противодиабетических и др. Номенклатура ЛС растет с каждым годом.

Все лекарственные вещества по своей природе делятся на неорганические и органические. Как те, так и другие могут быть получены из природных источников и искусственно, т. е. синтетически. Сырьем для получения неорганических препаратов служат главным образом различные горные породы, руды, газы, вода озер, морей и т. д. Некоторые неорганические лекарственные препараты получаются из отходов других производств.

Основным источником получения органических лекарственных препаратов являются нефть, природный газ, каменный уголь, дерево. При соответствующей обработке нефти из нее получают вазелин, вазелиновое масло, парафин, ароматические углеводороды, их производные и др. При сухой перегонке каменного угля одной из фракций является каменноугольный деготь, который служит источником для получения главным образом различных фенолов и их производных. Из фенола, который сам является лекарственным средством антисептического действия, получают бензол, толуол, нафталин, являющиеся исходными продуктами для синтеза других лекарственных средств.

Из подсмольной воды, которая получается при сухой перегонке дерева, получают древесный спирт, уксусную кислоту и др. Ценным природным источником лекарственного сырья являются горючие сланцы, богатые серой. Из продуктов сухой перегонки сланцев получают ихтиол, а также многие лекарственные вещества, производные гетероциклического ряда.

Сырье животного происхождения — органы здоровых животных (ткани, железы) — служат источником для получения тиреоидина (щитовидная железа), адреналина (мозговой слой надпочечной железы), кортизона (корковый слой надпочечной железы) и др. Микроорганизмы являются продуцентами антибиотиков.

Многочисленные и разнообразные виды растительного сырья используются для получения многих важнейших лекарственных веществ (эфирные масла, смолы, млечные соки, жирные масла). Частично эти продукты уже сами по себе применяются как лекарственные препараты, например эфирные масла (мятное, розовое, лавандовое   и др.).

Из растительного сырья могут быть получены такие важнейшие лекарственные вещества, как алкалоиды, гликозиды, витамины. Однако содержание их в природных источниках весьма незначительно, а способы выделения из растительного сырья и методы очистки очень длительны, трудоемки и экономически невыгодны. Поэтому в настоящее время перспективным является синтетическое получение многих лекарственных средств.

Однако полный химический синтез природных биологически активных соединений (алкалоиды, антибиотики, гликозиды сердечного действия) затрудняется либо нестойкостью полученных соединений, либо многостадийностью процесса и поэтому нерентабельностью. В связи с этим в последние два десятилетия появились новые методы получения лекарственных средств — полусинтез, биосинтез и генная инженерия.

Путем полусинтеза получают многие сложные природные вещества на основе биологически активных полупродуктов естественного происхождения, например полусинтетические пенициллины: ампициллин, оксациллин, метициллин, а также полусинтетические цефалоспорины — цефалетин, цепорин.

Биосинтез — это естественный синтез конечного продукта живыми организмами на основе природных полупродуктов. Например, широкое производство групп кортикостероидных гормонов долгое время не могло быть освоено из-за отсутствия сырьевой базы. Сырьем для получения кортикостероидов являлась кора надпочечников крупного рогатого скота (малодоступная промышленность). Трудность синтетического получения кортизона заключалась в том, что в природе отсутствуют доступные стероидные соединения, содержащие в стероидном цикле кетогруппу в 11-м положении цикла (кортизон имеет в структуре молекулы стероидный цикл). Ввести кетогруппу в 11-е положение стероидного цикла оказалось возможным путем биохимического синтеза (биосинтеза) с помощью почвенных актиномицетов и различных бактерий.

Таким образом, кортизон и его аналоги удалось сделать доступными для использования в широкой медицинской практике.

Генная инженерия — новое направление молекулярной генетики. Суть генной инженерии — целенаправленное изменение генетических программ клеток с целью видоизменения или создания принципиально новых форм микроорганизмов, способных продуцировать вещества, необходимые для жизнедеятельности человека и других организмов (инсулин, соматотропин, интерфероны и др.). Основной принцип технологии генной инженерии состоит в создании рекомбинантных ДНК. Исходную ДНК в требуемых участках «разрезают» ферментами-рестриктазами и выделяют отдельные гены. Затем эти гены «вшивают» с помощью ферментов-лигаз в другую ДНК, кодирующую новые свойства.

Полученные микроорганизмы, содержащие рекомбинантную ДНК, обладают качественно иными, отличными от исходных, свойствами, позволяющими получать продукт в соответствии с требованиями специалистов. Таким образом, создаются микробные продуценты важнейших естественных физиологических регуляторов, таких как гормоны, ферменты, интерфероны, иммуномодуляторы и др.

В настоящее время средствами генной инженерии уже получено более 50 биологически активных веществ. Например, сконструирован микробный продуцент инсулина, на основе использования которого планируется производственное получение гормона.

Полученный с помощью генной инженерии микробный продуцент соматотропного гормона роста человека— соматотропина (применяется при лечении карликовости, ожогов, костных переломов) дает возможность из 1 л культуральной жидкости продуцента получить столько же гормона, сколько его можно получить из 50 гипофизов человека. С помощью микробного продуцента, созданного средствами генной инженерии, получен интерферон — антибиотик животного происхождения, обладающий противовирусным действием.

Применение этого весьма ценного антибиотика ранее ограничивалось из-за дефицита сырья и дороговизны. Так, из 1 л донорской человеческой крови можно было получить только 1 лекарственную дозу (лекарственная доза — это наименьшая доза лекарственного вещества, способная вызвать фармакологическую реакцию) интерферона. Используя методы генной инженерии, из 1000 л культуральной жидкости микробного продуцента получают 50—100 тыс. таких доз.

Из новых видов естественного сырья как источников некоторых лекарственных средств следует отметить культуру тканей и гидробионты.

Культура тканей — это новый вид лекарственного растительного сырья, получаемого путем размножения (культивирования в искусственных условиях) живой ткани любого органа растения.

Гидробионты — растительные и животные организмы морей и океанов. Изученность этих источников как сырья для получения лекарственных средств еще недостаточна, хотя известно, что гидробионты являются носителями многих разнообразных химических веществ, входящих в состав лекарственных средств.

Изучением гидробионтов с целью получения из них физиологически активных веществ начали заниматься лишь с 50-х годов нашего столетия. В фармации они были мало известны и только в настоящее время стали привлекать внимание исследователей как новые источники сырья для получения физиологически активных веществ.

Например, стало известно, что кораллы могут служить источником для получения простагландинов, водоросли — для   получения   сахаридов   и   т. д.

2. Основные направления поиска и создания лекарственных веществ

Создание лекарственного препарата — длительный процесс, включающий несколько основных этапов — от прогнозирования до реализации в аптеке. В создании новых ЛС участвуют представители многих профессий: химики, биологи, фармацевты (провизоры), фармакологи, токсикологи, врачи-клиницисты. Однако совместные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Из мировой фармацевтической практики следует, что из 10 тыс. вновь синтезированных органических соединений только одно может использоваться как лекарственное средство.

Основой прогнозирования биологической активности лекарственного вещества является установление связи между фармакологическим действием (биологической активностью) и структурой с учетом физико-химических свойств лекарственного вещества и биологических сред.

Химическое соединение для проявления биологической активности должно обладать целым рядом физико-химических параметров, соответствующих аналогичным характеристикам биологических сред. Только в случае оптимального сочетания таких свойств химическое соединение может рассматриваться как «претендент» на участие в фармакологическом скрининге.

Основные пути создания лекарственных средств.

1. Модификация структур известных лекарственных средств. Наглядным примером является получение синтетических анестетиков — новокаина (прокаина), дикаина (тетракаина), являющихся структурными аналогами природного алкалоида кокаина. Кокаин — дициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих проведение нервного импульса.

В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные группы: ароматическое кольцо (липофильная группа), соединенное через эфирную группу с ионизируемой группой — третичным амином (гидрофильная группа).

В настоящее время фармакологи считают эталоном местных анестетиков лидокаин, также синтетическое ЛС. В отличие от рассмотренных выше молекула лидокаина вместо эфирной содержит амидную группу.

Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов.

2. Копирование известных физиологически активных веществ. В качестве примера приведем разработку полного химического синтеза антибиотика левомицетина. Сначала левомицетин (хлорамфеникол) был выделен из культуральной жидкости Streptomycesvenezuelae. В настоящее время в промышленности его получают 10-стадийным синтезом из стирола.

Как следует из приведенных примеров, оба рассмотренных подхода близки по своей сути. Однако следует подчеркнуть, что в отличие от местных анестетиков при копировании природного левомицетина небольшие изменения в его структуре ведут к уменьшению или полной потере активности этого антибиотика (см. разд. III).

3. Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испытания in vitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила продемонстрировали его неэффективность. Однако in vivo пронтозил проявлял высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что пронтозил в организме превращался в активное ЛВ — сульфаниламид. За всю историю развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке появилось около 150 различных его модификаций.

Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами и-аминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты: фермент, ответственный за синтез последней, использует не саму аминобензойную кислоту, а ее имитатор — сульфаниламид. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуриновых оснований и последующего синтеза нуклеиновых кислот. Появление в среде производных сульфаниловой кислоты приводит к прекращению роста бактериальных клеток.

Таким образом, сульфаниламиды являются антиметаболитами и-аминобензойной кислоты.

4.Исследование метаболизма лекарств. Некоторые ЛС обладают способностью метаболизироваться в организме человека с образованием более активных веществ. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента престариум (периндоприл) является предшественником лекарства. В организме он метаболизируется в более активный метаболит — периндоприлат.

Некоторые ЛС, например, антидепрессант имипрамин, превращается в организме в более активный антидепрессант дезипрамин, также применяющийся как ЛС.

Наркотический анальгетик кодеин и полусинтетический наркотик героин метаболизируются в морфин, природный алкалоид опия.

5.Использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных препаратов. Было обнаружено, что р-адреноблокаторы, адреномиметические вещества, обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС.:

6.Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонентов бисептола (бактрима) — триметоприма и сульфаметоксазола характеризуется синергизмом, т. е. усилением действия при их комбинировании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

7.Копирование известных лекарственных препаратов. Поиск оригинальных лекарственных субстанций не всегда выгоден, так как требует больших экономических затрат и делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания ЛС используют субстанции, у которых закончился период патентной защиты. Эти препараты называют дженериками {generics).

3. Источники и причины недоброкачественности ЛВ

Объектами фармацевтического анализа являются не только лекарственные средства, но и лекарственное сырье, используемое для изготовления различных лекарственных средств, от степени чистоты которого зависит их качество.

Определение качества лекарственного препарата включает оценку внешнего вида, растворимости, установление его подлинности, определение степени чистоты и количественного содержания чистого вещества в препарате.

Комплекс всех этих показателей составляет суть фармацевтического анализа, результаты которого для каждого отдельного препарата должны строго соответствовать требованиям Государственной фармакопеи. Несоответствие лекарственного препарата требованиям ГФ хотя бы по одному из этих показателей исключает применение его в медицине.

Как правило, почти все лекарственные средства содержат те или иные примеси посторонних веществ. Загрязнение лекарственных средств различными примесями может не только снижать их терапевтический эффект, но и вызывать нежелательное побочное действие (побочное действие—это нежелательное действие лекарственного средства, назначенного в терапевтической дозе). Особенно опасны ядовитые примеси, которые могут вызвать отравление организма.

Причины попадания примесей в лекарственные вещества могут быть различными и носят вполне закономерный характер. Это и плохая очистка исходного сырья, и побочные продукты синтеза, и механические загрязнения    (остатки   фильтрующих    материалов — ткань, фильтровальная бумага, асбест и т. д., остатки растворителей — спирт, вода и др.). Источником загрязнения лекарственных веществ могут быть примеси материалов, из которых сделана аппаратура, применяемая для изготовления препарата. Металлическая аппаратура может служить источником таких опасных примесей в лекарственном веществе, как свинец (из посуды), железо, медь, иногда цинк и самая опасная примесь — мышьяк.

Примеси могут попадать в результате нарушения необходимых условий хранения лекарственных средств. Так, некоторые лекарственные средства требуют таких условий хранения, при которых исключалось бы наличие влажности, так как последняя может привести к гидролитическому распаду лекарственного средства или появлению микроорганизмов. Например, препараты, представляющие по структуре сложные эфиры (ацетилсалициловая кислота, атропина сульфат и др.), в условиях влаги могут гидролизоваться, при этом не только снижается лечебный эффект препарата, но иногда продукты гидролиза могут быть токсичными.

Но есть и такие препараты, где содержание влаги необходимо, например сульфат магния MgS04 (слабительное средство).

Очень важно соблюдать определенные условия хранения тех препаратов, которые содержат кристаллизационную воду, и особенно тех, в состав которых входят ядовитые вещества (мышьяк, ртуть и др.). Так, если в препарате мышьяка — натрия арсенате Na2HAS04 х7H20 кристаллизационная вода выветрится, а дозировка делается в расчете на 7 молекул воды в молекуле препарата, то при той же дозировке больной получит большее количество мышьяка, чем это нужно для лечебного эффекта, в результате чего может произойти отравление организма.

Многие из перечисленных источников загрязнения лекарственных веществ могут обусловить наличие в них нелетучих примесей с большим содержанием неорганических веществ (зольный остаток). Так как зола в большинстве случаев не содержит таких вредных примесей, как тяжелые металлы, мышьяк, которые рекомендуется проверять при анализе лекарственного вещества, Государственной фармакопеей допускается для каждого лекарственного вещества определенный предел зольности. При установлении требований ГФ к чистоте лекарственных веществ принимается во внимание и физиологическое действие примесей, а также дозы и способы применения лекарственного вещества. Иногда одна и та же примесь допускается в известном количестве в одном препарате и совершенно не допускается в другом. Например, если в натрия хлориде, используемом для изготовления изотонического раствора будут примеси солей калия, то такой препарат не может применяться в медицине, так как ионы калия в физиологическом отношении являются антагонистами ионов натрия. Поэтому примесь солей калия в натрия хлориде совершенно не допускается.

С другой стороны, эта же примесь в другом препарате, например в кальция хлориде, не является опасной, и поэтому Государственная фармакопея допускает ее в определенном количестве. ГФ регламентирует примесь солей магния в солях кальция и наоборот, так как эти два элемента также являются антагонистами.

Не менее важную роль имеет дозировка препарата при установлении требований к его чистоте. Например, разовый прием ПАС-Na 12 г в день, бария сульфата для рентгеноскопии — 50 г, других рентгено-контрастных средств, содержащих иод, — от 18—20 г на прием. Естественно, что требования чистоты в отношении этих препаратов должны быть очень строгими. Например, если в бария сульфате для рентгеноскопии окажется примесь растворимой соли бария — бария хлорида, может произойти отравление, поэтому эта примесь недопустима в препарате.

Таким образом, при испытании на чистоту, в зависимости от характера испытуемого вещества и степени вредности для него той или другой примеси, Государственная фармакопея либо требует полного отсутствия примесей, либо допускает определенный для данного препарата максимально допустимый предел примесей, который не влияет на качество препарата и его лечебный эффект.

Для определения допустимого предела примесей в препарате в ГФ введены так называемые эталонные растворы.

Результат реакции на ту или другую примесь в испытуемом препарате сравнивается с результатом реакции, проведенной с теми же реактивами и в том же объеме с эталонным, стандартным, раствором, содержащим допустимое количество примеси. Сопоставление исследуемых растворов со стандартным дает возможность судить об отсутствии или наличии примеси в большем или меньшем количестве по сравнению с эталоном, приготовленным согласно требованиям ГФ.

При проведении анализа лекарственных препаратов необходимо точно придерживаться количественных соотношений реактивов, которые рекомендует фармакопея, иначе искомая примесь может быть не обнаружена. В фармакопейном анализе часто при описании реакции указывается время, в течение которого необходимо вести наблюдение за происходящей реакцией. Только при условии соблюдения всех требований фармакопеи к анализу препаратов можно быть уверенным в его доброкачественности.