Тема 9 Контроль качества твердых лекарственных средств
учебно-методический материал

Теоретическое занятие № 9

Тема: Контроль качества твердых лекарственных средств промышленного производства

План:

1. Показатели качества твердых лекформ промышленного производства

                               - Порошки

                               - Гранулы

                               - Капсулы

                               - Таблетки

       Порошки -  твердая  лекарственная  форма  для  внутреннего   и   наружного   применения,   состоящая   из   одного  или  нескольких   измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести. Порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом  и иметь размер частиц не более 0,160 мм,  если нет других   указаний в частных статьях.

       Отклонения, допустимые в массе дозированных порошков:

   -----------------------------T-----------------------------------¬

   ¦      Масса порошка, г      ¦           Отклонения, %           ¦

   +----------------------------+-----------------------------------+

   ¦      До    0,10            ¦             +/- 15                ¦

   ¦            0,11-0,30       ¦             +/- 10                ¦

   ¦            0,31-1,00       ¦             +/-  5                ¦

   ¦      Свыше 1,00            ¦          +/-  3                ¦

   L----------------------------+------------------------------------

       Хранение. В упаковке,  предохраняющей от внешних воздействий и  обеспечивающей стабильность препарата в течение  указанного  срока годности,  в сухом и,  если необходимо,  прохладном, защищенном от света месте.

               ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИЗМЕЛЬЧЕННОСТИ ПОРОШКОВ И СИТА

       Измельченность порошков определяется соответствующим  размером   отверстия  сита,  через  которое  полностью  проходит измельченный   порошок.                

       Порошки, для которых не указана измельченность,  должны  иметь   размер частиц не более 0,150 мм.              

       Крупные, среднекрупные  и  среднемелкие  порошки  в количестве   25-100 г  помещают  на  соответствующее  сито,  снабженное  плотно   пригнанными  приемным  лотком и крышкой,  встряхивают в течение 10   мин,  периодически постукивая по ситу.  Для мелких,  мельчайших  и   наимельчайших  порошков  навеска образца не должна превышать 25 г,   сито встряхивают в течение 20 мин.

       Среднекрупные, среднемелкие,     мелкие,     мельчайшие      и   наимельчайшие  порошки  должны  полностью  проходить сквозь сито с   указанным размером отверстий.

       В случае  необходимости  в  частных  статьях  указывают сито с   размером отверстий, соответствующим измельченности порошка.

       Гранулы - лекарственная форма  для  внутреннего  применения  в   виде  крупинок  круглой,  цилиндрической  или  неправильной формы,   содержащих смесь лекарственных и вспомогательных веществ. Гранулы могут быть покрыты оболочками.

           Гранулы должны быть однородны  по  окраске,  если  нет  других   указаний в частных статьях.

       Размер гранул  (определяемый  ситовым  анализом)  должен  быть   0,2-3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно   превышать в сумме 5%.

       Содержание влаги должно быть указано в частных статьях.

       Для определения содержания лекарственных  веществ  в  гранулах   берут навеску не менее чем из 10 г растертых гранул. Отклонения в  содержании  лекарственных  веществ   не   должны   превышать +/- 10%, если нет других указаний в частных статьях.

       Испытание распадаемости  гранул  проводят  из  навески  0,5  г   согласно приложению 3  к статье "Таблетки" с использованием сетки   с размером отверстий 0,5 мм. Время распадаемости должно быть   указано в частных статьях. При отсутствии таких указаний гранулы   должны распадаться в течение не более 15 мин.

       В частных статьях при необходимости вводят испытание гранул на   растворение в соответствии с приложением 4  к статье "Таблетки".

       Упаковка. Гранулы     должны     выпускаться    в    упаковке,   предохраняющей   от   внешних   воздействий    и    обеспечивающей   стабильность в течение установленного срока годности.

       Хранение. В сухом и,  если необходимо,  прохладном, защищенном   от света месте.

       Капсулы -   дозированная  лекарственная  форма,  состоящая  из   лекарстенного средства, заключенного в оболочку. Капсулы предназначены   для   приема   внутрь,   а  также  для   ректального и вагинального способов введения.

       Различают два  типа  капсул:  твердые,  с крышечками (Сарsulae   durae  operculatae)  и  мягкие,  с  цельной  оболочкой   (Capsulae   molles).

       Для получения капсульной оболочки используют желатин,  воду, а   также различные вспомогательные вещества (глицерин, сорбит, сахар,   двуокись титана,  кислотный красный 2С, тропеолин 0, метабисульфит   натрия  или  калия,  нипагин  и  др.),  разрешенные к медицинскому   применению. Содержимое  капсулы  может   быть   твердым, жидким или пастообразным.

       Капсулы должны иметь гладкую  поверхность  без  повреждений  и   видимых воздушных и механических включений.

       Твердые капсулы  имеют  форму  цилиндра   с   полусферическими   концами и  состоят из двух частей:  корпуса и крышечки;  обе части   должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Твердые   капсулы  могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения   "замка".

       Твердые капсулы  в  зависимости  от  вместимости изготавливают   восьми номеров - от 000 (наибольшего размера)  до  5  (наименьшего   размера):

   ------------------------ -------------------------------------------------

   ¦       Номер                ¦000  ¦ 00  ¦   0    ¦ 1   ¦ 2   ¦  3   ¦ 4   ¦ 5   ¦

   +------------------------------------------------------------------------

   ¦Средняя вместимость¦       ¦       ¦        ¦      ¦      ¦       ¦      ¦      ¦

   ¦капсулы, мл              ¦1,37 ¦0,95 ¦0,68 ¦ 0,5 ¦0,37¦ 0,3 ¦0,21¦0,13¦

   ---------------------------------------------------------

       Мягкие капсулы имеют  сферическую,  яйцевидную,  продолговатую   или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без   шва.  Капсулы могут быть различных размеров,  вместимостью до  1,5   мл.

       Оболочка мягких капсул может быть  жесткой  или  эластичной  в   зависимости от содержания пластификаторов.

       Определение средней  массы.  Для  определения  средней   массы   взвешивают  вместе 20 невскрытых капсул и определяют среднюю массу   капсулы.  Затем взвешивают каждую капсулу отдельно и сравнивают со   средней массой капсулы.  Отклонение массы каждой капсулы не должно   превышать +/-10%   от средней массы.  Затем осторожно вскрывают те

же  20  капсул,  удаляют  как можно полнее содержимое и взвешивают   каждую оболочку.  Для мягких капсул  с  жидким  или  пастообразным   содержимым оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим   подходящим растворителем с последующим удалением  растворителя  на   воздухе.  Определяют  среднюю массу содержимого капсулы.  Если нет   других указаний в частных статьях,  отклонение  массы  содержимого   каждой  капсулы  от  средней массы не должно превышать +/-10%,  за   исключением двух  капсул,  в  которых  допускается  отклонение  до   +/-25%.

       Если более 2 капсул,  но  не  более  6,  имеют  отклонения  от   средней  массы  в пределах от 10 до 25%,  то определяют содержимое   каждой капсулы и среднюю массу  содержимого  60  капсул,  взяв  40   капсул  дополнительно.  Не  более  шести  капсул из 60 могут иметь   отклонения от средней массы более +/-10% и не должно быть ни одной   капсулы, имеющей отклонение в массе содержимого более +/-25%.

       Содержимое 20 или 60  капсул  используют  для  количественного определения    лекарственных   веществ   и   других   показателей, приведенных в частных статьях.

       Определение однородности дозирования.  Для капсул,  содержащих   0,05  г  и  менее  лекарственного  вещества,  проводят   испытание   однородности  дозирования  согласно  статье "Таблетки",   если нет других указаний в частных статьях.

       Распадаемость. Капсулы,    предназначенные   для   внутреннего   применения,    должны    распадаться    или     растворяться     в   желудочно -  кишечном  тракте.  Определение распадаемости проводят   согласно статье "Таблетки". Если в частных статьях   нет других указаний, капсулы должны распадаться в течение не более   20 мин.

       Растворение. Определяют  согласно   статье   "Таблетки", если нет других указаний в частных статьях.

       Хранение. В  упаковке,  обеспечивающей  стабильность в течение   установленного срока годности и,  если  необходимо,  в  прохладном   месте.

       Таблетки -   дозированная   лекарственная   форма,  получаемая   прессованием   лекарственных    или    смеси    лекарственных    и   вспомогательных    веществ,   предназначенная   для   внутреннего,   наружного,  сублингвального,  имплантационного или парентерального   применения.

       Таблетки должны иметь круглую или иную форму,  с плоскими  или   двояковыпуклыми поверхностями,  цельными  краями.  Если  в частных   статьях нет  других  указаний,  поверхность  таблетки  должна быть   гладкой,  однородной,  на  поверхности  могут   быть   надписи   и   обозначения;  таблетки  диаметром  9 мм и более должны иметь риску (насечку).

       Таблетки для  парентерального  применения   должны   полностью   растворяться и отвечать требованиям стерильности.

       В зависимости от физико  -  химических  свойств  лекарственных   веществ,  их  дозировки  и  метода  получения  применяют связующие   вещества,  разбавители,  разрыхлители,  скользящие  и  смазывающие   вещества,  красители,  корригенты  и другие группы вспомогательных   веществ, разрешенные к медицинскому применению.

       Связующие вещества  применяют  для  грануляции  и  обеспечения   необходимой прочности таблеток при прессовании.

       Для обеспечения  необходимой массы таблеток,  если в их состав   входят   малые   количества   лекарственных   веществ,   применяют   разбавители.  С целью улучшения биодоступности труднорастворимых и   гидрофобных   лекарственных   веществ   применяют    в    основном   водорастворимые разбавители.

       Разрыхлители применяют     для     обеспечения     необходимой   распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ.

       Скользящие и  смазывающие  вещества  применяют  для  улучшения   текучести  таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к   прессующим поверхностям.

       Красители и   корригенты   применяют  для  придания  таблеткам   необходимого цвета и вкуса.

       В частных статьях должен быть  приведен  перечень  применяемых   вспомогательных веществ и средняя масса таблетки.

       Количество твина-80,  стеариновой кислоты,  кальция или магния   стеарата не должно превышать 1%,  талька 3%, аэросила 10% от массы   таблетки,  за исключением отдельных случаев,  указанных в  частных   статьях.

Прочность на истирание должна быть  не  менее  97 %.   Для   таблеток,   покрытых   оболочкой, прочность на истирание не проверяется.

       Таблетки, предназначенные для внутреннего  применения,  должны   распадаться или растворяться в желудочно - кишечном тракте.

       Время   распадаемости  должно  быть  указано  в   частных   статьях.   При   отсутствии  этих указаний таблетки должны распадаться в течение не   более 15 мин, таблетки, покрытые оболочкой, - не более 30 мин.

       Кишечнорастворимые таблетки не должны распадаться в течение   1  ч  в  растворе  кислоты хлористоводородной (0,1 моль/л) и после   промывания   водой   должны   распадаться   в   растворе    натрия   гидрокарбоната (рН от 7,5 до 8,0) в течение не более 1 ч, если нет   других указаний в частной статье.

       Растворение. Количество   растворенного за 45 мин в воде лекарственного вещества должно быть   не менее 75 %, если нет других указаний в частных статьях.

       Средняя масса таблеток.  Определяют взвешиванием 20 таблеток с   точностью   до   0,001  г.  Массу  отдельных  таблеток  определяют   взвешиванием  порознь  20  таблеток  с  точностью  до   0,001   г. Отклонение  в  массе  отдельных таблеток (за исключением таблеток,   покрытых оболочкой методом наращивания)  допускается  в  следующих   пределах:

       - для таблеток массой 0,1 г и менее +/-10 %;

       - массой более 0,1 г и менее 0,3 г +/-7,5 %;

       - массой 0,3 г и более +/-5 % от средней массы таблеток;

       - масса   отдельных   покрытых  таблеток,  полученных  методом   наращивания,  не должна отличаться от средней массы более  чем  на   +/-15 %.

       Только две  таблетки  могут иметь отклонения от средней массы,   превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.

       Определение содержания  лекарственных  веществ  в   таблетках.   Берут навеску растертых таблеток (не менее 20 штук); для таблеток,   покрытых оболочкой,  испытания  проводят  из  определенного  числа   таблеток,  указанного  в частных статьях.  

      Отклонения в содержании   лекарственных   веществ   должны    составлять    при    дозировке   лекарственных веществ  до  0,001  г  +/-15 %;  от  0,001  до 0,01 г +/-10 %;  от 0,01 до 0,1 г +/-7,5 % и от 0,1 и более +/-5 %; если нет   других указаний в частных статьях.

       Испытание однородности дозирования.  Проводят для таблеток без   оболочки  с  содержанием  0,05 г и менее лекарственного вещества и   для таблеток,  покрытых оболочкой,  с  содержанием  лекарственного   вещества 0,01 г и менее.  От серии, подлежащей испытанию, отбирают   пробу таблеток  в  количестве  30  штук.  В  каждой из 10 таблеток   определяют   содержание   лекарственного   вещества.    Содержание   лекарственного  вещества  в  одной  таблетке  может отклоняться не   более чем на +/-15 %  от среднего содержания, и ни в одной таблетке   не  должно  превышать  +/-25 %.  Если  из  10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем  на +/-15 %  от среднего,  определяют содержание лекарственного вещества  в  каждой  из  оставшихся  20  таблеток.  Отклонение   в   содержании  лекарственного  вещества  ни в одной из 20 таблеток не   должно превышать более чем +/-15 % от среднего.

       Упаковка. Таблетки     должны    выпускаться    в    упаковке,   предохраняющей   от   внешних   воздействий    и    обеспечивающей   стабильность в течение установленного срока годности.

       Хранение. В сухом и,  если необходимо,  прохладном, защищенном от света месте.

              ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАСПАДАЕМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

       Определение распадаемости     проводят     на     лабораторном   идентификаторе процесса распадаемости.

       Для проведения  испытаний  отбирают  18  образцов  исследуемой   лекарственной  формы,  помещают  по  одному   в   каждую   трубку,   прикрепляют к верхнему диску сетку из нержавеющей стали с размером   отверстий 2 мм и помещают в сосуд  с  водой  при  температуре  (37   +/-2) 0 С.  Включают прибор и проводят определение в течение   времени, описанного в статье для данной лекарственной формы.       Все образцы  должны  полностью  распадаться,  о  чем  судят по   отсутствию частиц  на  сетке  диска.  Если  1  или  2  образца  не   распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее   16 из 18 образцов должны полностью распасться.

                              РАСТВОРЕНИЕ

       Под растворением   подразумевают    количество    действующего   вещества,  которое  в  стандартных  условиях за определенное время   должно перейти в раствор  из  твердой  дозированной  лекарственной   формы.

       Для оценки растворения  используют  прибор  типа  "Вращающаяся   корзинка".  Основной рабочей частью прибора является   цилиндрической формы сетчатая  корзинка  с  отверстиями  диаметром   0,25  мм,  в  которую  помещают  испытуемый  образец.  Допускается   использование прибора, содержащего большее число корзинок.

       При испытании корзинка вращается в  среде  растворения  (объем   среды  растворения до 1 л) со скоростью 50-200 об/мин.  В процессе   определения с  помощью  термостата  поддерживают  температуру  (37   +/-1) град.  С. Ни одна составная часть прибора во время работы не   должна вызывать вибрации.

       В качестве   среды  растворения  используют  воду  или  другие   растворители,  указанные  в  частных  статьях  (растворы   кислоты   хлористоводородной,  буферные  среды  с различными значениями рН и   др.).

       Испытуемый образец  (одну  таблетку  или  капсулу)  помещают в   сухую корзинку,  которую опускают в среду растворения  так,  чтобы   расстояние до  дна  сосуда  было  (20  +/-2)  мм.  Сосуд закрывают   крышкой,  затем приводят  корзинку  во  вращение,  режим  которого   обусловлен в частной статье или составляет 100 об/мин.

       Через время,  указанное в частных статьях,  или через  45  мин   отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр "Владипор"   или "Миллипор" с диаметром пор  0,45  мкм.  В  фильтрате  проводят   количественное  определение  действующего вещества соответствующим   аналитическим методом,  приведенным в частной статье. Используемый

 аналитический метод должен быть достаточно точен,  однако он может   быть  иным,  чем  метод,   предусмотренный   для   количественного   определения действующего вещества в лекарственной форме.

       Для каждой серии лекарственной формы  рассчитывают  количество   вещества,  перешедшего  в  раствор  (в  процентах  от содержания в   таблетке или капсуле,  которое принимают за 100 %), как среднее для   5 таблеток или капсул.

       Если другие требования не  предусмотрены  в  частных  статьях,   серия  считается  удовлетворительной  при растворении в воде за 45   мин при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем не  менее    75 %   действующего вещества от содержания в лекарственной форме.