Методическая разработка бинарной лекции совместно с преподавателем терапии на тему "Влияние лекарственных средств на плод, беременную и кормящую женщину"
методическая разработка

Неблагоприятное действие лекарственных средств и других ксенобиотиков на эмбрио- и фетогенез.

В настоящее время насчитывается около 5 млн лекарственных средств, с которыми имеет контакт человек, но действие лишь 1600 из них изучено в опытах на беременных лабораторных животных.

Лекарственные средства могут нарушить эмбриогенез, воздействуя на половые клетки еще до их слияния, вызывая хромосомные аномалии и генные мутации. В связи с этим имеет значение употребление лек. Средств не только матерью, но и отцом.

Велика опасность повреждения яйцеклеток различными веществами, принятыми женщинами даже задолго до развития беременности, поскольку между образованием и оплодотворением яйцеклеток может пройти очень много времени – до 40 и более лет.

Можно различить 3 варианта неблагоприятного влияния ксенобиотиков на эмбрио- и фетогенез: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Эмбриотоксическое действие препаратов заключается на отрицательном влиянии вещества на зиготу или бластоцисту, находящуюся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Эмбрион питается секретом эндометрия. Изменение состава этого секрета или попадание в него повреждающего агента могут нарушить развитие зародыша и привести в большинстве случаев к его гибели. Попадание лекарственных веществ в маточный секрет происходит преимущественно путем простой диффузии. Из маточного секрета тоже чаще всего посредством простой диффузии, лекарственные вещества попадают в бластоцисту ( например, сульфаниламиды, салицилаты, кофеин, никотин, изониазид, фенобарбитал и др.)

Тератогенное действие вещества – способность нарушать нормальное развитие эмбриона и вызывать появление различных аномалий.

Преимущественно это возникает в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей эмбриона – между 3-й и 8-й неделями гестации. Попадание тератогенного вещества в дифференцирующуюся ткань вызывает ее повреждение. Но аномалии могут быть следствием нарушения и фетоплацентарного кровотока ( из-за введения сосудосуживающих или гипотензивных средств). Но основное значение все же имеет прямое действие на ткани эмбриона препарата или его метаболитов.

Проникновение лекарств через плаценту зависит от интенсивности фетоплацентарного кровотока, структуры плаценты и физико-химических свойств вещества.

Увеличивают маточный кровоток эстрогены, особенно на ранних сроках беременности. Сужение же сосудов в маточно-плацентарной системе происходит под влиянием катехоламинов (норадреналин, адреналин) Нарушают маточн0-плацентарный кровоток гистамин, серотонин. Вдыхание избыточных концентраций кислорода может привести к сужению сосудов плаценты. Ухудшение фетоплацентарного кровотока очень опасно, так как гипоксия плода может нарушить его развитие не меньше, чем прямое влияние лекарственных средств.

Большинство лекарственных веществ проникают через плаценту путем простой диффузии без затраты энергии, по градиенту концентрации, в сторону меньшей концентрации. Интенсивность диффузии находится в обратной зависимости от толщины плаценты (уменьшающейся к концу беременности).

Помимо плаценты, лекарственные вещества попадают к плоду из амниотической жидкости, в которую они проникают через плодные оболочки (параплацентарно). Наличие лекарственного вещества в амниотической жидкостиможет поддерживать его концентрацию в плазме крови плода, так как оно может попадать к нему путем простой диффузии через кожу ( которая до 16 недель гестации не представляет собой барьера для проникновения вещества), пупочный канатик, а также легкие плода и, после заглатывания, желудочно-кишечный тракт.

Проницаемость плаценты возрастает по мере развития беременности, а также при заболеваниях матери, например, при сахарном диабете, поздних гестозах, инфекциях.

Плацента способна к биотрансформации ксенобиотиков. В ней обнаружены ферментные системы, подвергающие окислению, восстановлению, гидролизу попавшие в нее вещества. Конечно, процессы эти происходят значительно менее интенсивно, чем в печени, но все же они в какой-то мере ограничивают поступление ксенобиотиков к плоду.

Тератогенное действие ксенобиотиков зависит от ряда обстоятельств:

1. Срок беременности. Наиболее тяжелые пороки, несовместимые с жизнью, возникают от повреждающего действия на ранних этапах эмбриогенеза (3-8 нед). Они заключаются в грубых нарушениях развития головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и т.д.  После 8 гестационных недель, то есть в конце эмбрионального периода тератогенное вещество может вызвать менее тяжелые пороки, в ряде случаев совместимые с жизнью, но они делают человека инвалидом на всю жизнь.

2. Большое значение имеют величина принятой дозы и длительность применения препарата.

3. Способствуют появлению тератогенеза у беременной нарушения функции элиминирующих органов, особенно печени и почек. Недостаточная их активность приводит к кумуляции вещества, к появлению высоких его концентраций в организме женщины и плода.

4. Возраст женщины. Чем она старше, тем больше нарушений в функции ее жизненно- важных органов, больше опасность повреждения ее яйцеклеток, а следовательно, и опасность действия лекарств на ее эмбрион.

5. Существенное значение для развития тератогенного эффекта имеют генетические особенности родителей и плода. В семьях с отягощенным генетическим фоном, в родственных браках вероятность проявления тератогенного эффекта того или иного вещества выше.

Фетотоксическое влияние ксенобиотиков заключается в отрицательном влиянии препаратов на плод.

Клиницисты и фармакологи давно предлагали различные классификации лекарственных средств в соответствии со степенью их опасности для человеческого плода. В связи в этим выделяются 3 группы веществ.

Первая группа – вещества, чрезвычайно опасные для развивающегося плода. Их эмбрио- и фетотоксическое действие установлено Их следует исключить из употребления беременными женщинами. К этой группе относятся: талидомид, антиметаболиты (антагонисты фолиевой кислоты, напр. Триметоприм, входящий в состав препарата бисептол или бактрим, антипуроны, антипиримидины), цитостатики, андрогены, диэтилстильбэстрол.

Антибиотики и сульфаниламиды, принятые в первом триместре беременности достоверно связаны с развитием уродств ЦНС и ЖКТ. Наибольшую опасность представляют тетрациклины, левомицетин, стрептомицин. Общеизвестно, что тетрациклины могут вызывать гипоплазию эмали зубов с их коричневой окраской, могут нарушить развитие костей и вызвать возникновение катаракты.

Несколько слов о талидомиде (хорошо бы с картинкой), триметоприме

Андрогены (тестостерон, метилтестостерон и др.) и препараты, обладающие даже небольшой андрогенной активностью (метандростенолол, ретаболил) могут вызывать вирилизацию женского плода. Некоторые гестагенные препараты (прогестины), содержащиеся в пероральных противозачаточных средствах также могут вызывать вирилизацию женского плода.

В настоящее время человечество пожинает плоды «диэтилстильбэстроловой» трагедии. Названный препарат широко применялся в 60-е годы прошлого столетия для лечения акушерской патологии. Назначение его, однако, не снизило частоту выкидышей, невынашивания, перинатальной смертности и т.д. Дети же рождались нормальными, с обычной массой тела и ростом, поэтому препарат не вызвал тревоги у медиков. Однако уже в 1971 году появились исследования, подтверждающие, что у дочерей женщин, получавших во время беременности ДЭСЭ, чаще развиваются злокачественные опухоли влагалища, шейки матки и другие генитальные нарушения. У мужчин, родившихся от матерей, получавших ДЭСЭ, также обнаружены тяжелые нарушения в половой сфере.

Большое значение имеют и препараты, обычно назначаемые женщинам при сахарном диабете, эпилепсии. Сама патология может вызывать нарушения обмена, расстройство различных систем в организме женщины, а соответственно, и эмбриопатию. Поэтому трудно сказать, обладают ли противодиабетические и противоэпилептические препараты тератогенным свойством или высокая частота рождения детей с пороками развития связана с соответствующей патологией матери.

За последние годы, однако, накопилось достаточно сведений, свидетельствующих о том, что все эти средства, особенно противоэпилептические , оказывают тератогенное действие. Назначение противоэпилептических средств увеличивает опасность возникновения врожденных пороков сердца в 5-10 раз, незаращения верхней губы – в 2-3 раза. Сравнение проводилось с детьми от здоровых женщин или от женщин с эпилепсией, но не получавших противоэпилептических препаратов во время беременности. Основной противоэпилептический препарат – дифенин, производное гидантоина. Был даже предложен специальный термин – «гидантоиновый синдром», характеризующий комплекс аномалий развития у детей, чьи матери принимали дифенин при беременности: меньший рост при рождении, широкие роднички, микроцефалия, гипоплазия верхней челюсти, гипертелоризм, эпикант, птоз, большой рот, широкая переносица, аномальные уши, гипоплазия ногтей и дистальных фаланг пальцев, низкий рост волос на голове, незаращение верхней губы и неба, пупочная грыжа, пороки сердца, катаракта и т.д.

Опасность развития гидантоинового синдрома у плода тем выше, чем дольше получала женщина дифенин еще до наступления беременности, так как при длительном применении дифенин нарушает метаболизм фолиевой кислоты, витаминов и гормонов.

Среди противоэпилептических средств большое значение занимает и фенобарбитал. Обнаружено, что и он может вызывать рождение детей с пороками развития, напоминающими гидантоиновый синдром.

Противодиабетические средства, особенно производные сульфонилмочевины, очень опасны для эмбриона и плода, так как при их приеме возможны состояния гипогликемии, весьма отрицательно сказывающиеся на эмбрио- и фетогенезе.

Следует особо остановиться на ингаляционных средствах для наркоза. Их них наибольшее значение имеет фторотан. В организме он подвергается биотрансформации, в результате чего его метаболиты плотно связываются с компонентами тканей, клеточных мембран, активными группами ферментов, белков и т.д. Этот метаболит задерживается в организме как минимум, на неделю. Если женщина работает в анестезиологическом отделении и постоянно вдыхает следы фторотана, выдыхаемые послеоперационными больными или попавшего в воздух из аппаратуры, то в ее организме названный метаболит находится практически все время. Нарушение эмбриогенеза отмечено и у жен мужчин, работающих в анестезиологических отделениях. Таким образом, отмечается отрицательное действие фторотана не только на яйцеклетки, но и на сперматозоиды. При изучении данного вопроса в одном из американских госпиталей выяснилось, что процент спонтанных абортов, рождения детей с аномалиями значительно выше у женщин-анестезиологов, анестезисток, у жен анестезиологов, медицинских сестер и технических служащих анестезиологических отделений.

Вторая группа – вещества с несколько меньшей опасностью для плода, о них имеются противоречивые сведения. К ней относятся салицилаты, некоторые антибиотики, противотуберкулезные средства, нейролептики, транквилизаторы др.

Транквилизаторы – производные диазепина (диазепам, хлозепид) еще недавно считали безопасными для плода и новорожденного. Но оказалось, что они могут нарушать физическое и психическое развитие ребенка. Известно о статистически достоверной высокой частоте врожденных пороков сердца и сосудов у детей, матери которых во время беременности принимали хлозепид (хлордиазепоксид) или сибазон (диазепам). Имеются даже сообщения о случаях однократного применения этих препаратов беременными женщинами, повлекшие за собой патологию плода. Например, женщина приняла на 43-й день беременности 580 мг сибазона. У ее ребенка отмечена асимметрия черепно-лицевой области, расщелина губы и неба. У 6 из 8 детей, подвергнувшихся воздействию сибазона, обнаружен комплекс пороков развития, насколько напоминающий фетальный алкогольный синдром.

Нейролептики – аминазин, галоперидол, резерпин – вызывают в ряде случаев нарушение развития ЦНС, скелета, сердечно-сосудистой системы.

Третья группа – препараты, не оказывающие эмбрио- и фетотоксического действия. Возможно, что у медиков просто недостаточно данных, чтобы установить отрицательное действие на плод данных препаратов.

Трудность в получении убедительного ответа на вопрос о наличии тератогенного действия вещества у человека состоит в том, что препараты принимают больные женщины, и сама патология может иметь значение для формирования того или иного порока. Кроме того, как уже было сказано – препаратов более 5 миллионов, а изучены около 1600, к тому же на лабораторных животных. Таким образом, действия огромного количества препаратов мы не знаем.

Поэтому следует сделать несколько выводов:

1. Во избежание появления аномалий развития у ребенка надо максимально ограничить прием препаратов беременной женщиной, особенно в первом триместре, особенно между 3-й и 8-й неделями гестации.

2. Назначать беременным женщинам следует только препараты, давно применяемые в медицине и проверенные на лабораторных животных.

В то же время не следует забывать о необходимости сопоставления потенциальной опасности для плода лекарства и болезни матери, по поводу которой это лекарство назначают. Например, тератогенный эффект салицилатов для человека достоверно не доказан, но соответствующая опасность лихорадки, по поводу которой он может быть назначен, установлена. Гипертермия 1 триместра беременности как тератогенный фактор, была идентифицирована еще в 70-е годы. Установлено, что лихорадка в течение 1-3 дней с температурой тела матери выше 38,9 на 3-4 неделе беременности статистически достоверно повышает вероятность рождения ребенка с анэнцефалией, мозговыми грыжами и т.д. Перегревание женщины в сауне в эти же сроки беременности также может привести к вышеназванным порокам.

Значение выведения лекарственных средств с молоком матери для новорожденного ребенка.

Теме выведения лекарств с молоком посвящено большое число отдельных работ и обзоров. И все же этот раздел фармакокинетики лекарств еще далеко не исследован. Нередко заключения делаются на основании случайных данных, недостаточно проанализированных. Поэтому в данном вопросе очень много противоречивых данных.

Попадание лекарств в молоко зависит от ряда факторов. Способствуют попаданию в молоко высокие дозы препарата, частое его введение, особенно парентеральное. Ограничивают попадание лекарств в молоко быстрая элиминация вещества из организма матери (что может нарушаться при патологии печени и почек у матери), связывание его с белками плазмы крови. Обнаружено, что в молоко может попасть вещество, находящееся в плазме крови матери только в свободном, не связанном с белками состоянии.

К тому же, даже если вещество и попало в ЖКТ ребенка, оно не обязательно всосется. Имеют значение и физико-химические свойства вещества, и функциональное состояние кишечника. Поэтому некоторые препараты, содержащиеся в молоке в высокой концентрации, например аминогликозиды, мало всасываются их кишечника ребенка, если кишечник здоров. Однако при воспалении кишечника всасывание аминогликозидов увеличивается. И напротив, даже небольшие концентрации некоторых веществ в молоке матери, попав к ребенку, могут вызвать у него нежелательные последствия. Например, противоопухолевые препараты, препараты лития.

Противопоказанными кормящим женщинам считают следующие препараты:

- левомицетин

- тетрациклины

- метронидазол

- резерпин

- хлорпропамид

- препараты лития

Нежелательно назначение кормящей женщине:

- бромидов (сыпи, слабость_

- фенилина (геморрагии)

- эрготамина (рвота, диарея, судороги)

- мепротана (угнетение ЦНС, снижение тонуса скелетных мышц)

Лекарственные средства, которые можно назначать кормящей женщине:

- пенициллины

- цефалоспорины

- эритромицин

- фурадонин

- сальбутамол

- гепарин

- дигоксин

Строфантин

- анаприлин

- октадин

- инсулин

- кофеин

- витамины

- диуретики (хотя они несколько снижают лактицию)

- антикальциевые препараты

Исходя из всего вышесказанного, надо сделать следующие выводы. Лекарства кормящей женщине назначаются лишь в случае действительной их необходимости. При выборе препарата следует учитывать возможность их отрицательного воздействия на ребенка.

Примечание. Фитосбор по Йорданову: плоды укропа, аниса, фенхеля, трава душицы по 25 гр. Чайная ложка сбора на 1 стакан кипятка. Принимать 2-3 раза в день по стакану.