Теоретический материал. Стабилизация инъекционных растворов
учебно-методический материал

Тема: Стабилизация инъекционных растворов

Задание: 1.Составить конспект материала

                2. Прислать фото конспекта (можно часть)

                3. При возникновении вопросов обратиться к преподавателю

Содержание нового материала:

Наряду с другими качествами (стерильность, чистота и др.), инъекционные растворы должны обладать стабильностью.

 Стабильность – неизменность свойств содержащихся в растворах лекарственных веществ.

Если растворы не стабилизировать – могут появиться муть, осадок, изменение цвета. При этом, продукты разложения часто бывают более токсичны, чем исходные вещества.

Это обусловлено тем, что в процессе  изготовления инъекционных растворов, особенно термической стерилизации ( при повышении температуры на 10 о С скорость химических реакций возрастает в 2-4 раза), и последующем хранении возможно разложение некоторых лекарственных веществ. Последние подвергаются изменениям, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление – восстановление, омыление и др. Наиболее часто встречаются процессы гидролиза и окисления. Гидролизу подвергаются соединения различных классов: соли, эфиры, белки, углеводы и др. На степень гидролиза влияет химическая природа лекарственного вещества, температура и рН раствора. Это вызывает необходимость стабилизации инъекционных растворов. Стабильность достигается строгим соблюдением условий асептики, подбором  оптимальной температуры и времени стерилизации, использованием стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ, использованием консервантов.

Существенным стабилизирующим  фактором в парентеральных растворах является оптимальная концентрация  водородных ионов.

Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от природы веществ. Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов разложения лекарственных веществ в инъекционных растворах, при рассмотрении вопросов стабилизации их ориентировочно можно разделить на  3 группы:

1) растворы солей слабых оснований и сильных кислот

2) растворы солей сильных оснований и слабых кислот

3) растворы легкоокисляющихся веществ

В основу деления растворов на группы положен химический процесс, который приводит к изменениям лекарственных веществ, хотя этот принцип выдержан не до конца. В первой группе растворов имеют место различные химические процессы, но общим для них  является введение для стабилизации раствора кислоты хлористоводородной. Изменение лекартвенных веществ второй группы происходит за счет гидролитических процессов, третьей – за счет окисления.

 Растворы солей слабых оснований и сильных кислот: К этой группе относятся растворы солей алкалоидов (морфина г/хлорид, апоморфина г/хлорид, атропина сульфат, омнопон) и синтетических азотистых оснований (новокаин, дикаин, дибазол). В зависимости от силы основания растворы этих веществ имеют нейтральную или слабокислую реакцию. В результате гидролиза солей при нагревании растворов происходит накопление в растворе труднорастворимого азотистого основания, т.к. при этом увеличивается степень диссоциации воды и повышается рН раствора. В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, даже незначительное повышение рН приводит к образованию осадка (в растворах дибазола, папаверина г/хл и др). При значительном увеличении рН раствора (щелочное стекло) иногда наблюдается выделение даже сравнительно сильных свободных оснований, например, новокаина, констатируемого по замасливанию стенок сосуда. Иногда свободное основание не выпадает в осадок вследствие способности реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов, но изменяет окраску раствора (раствор морфина желтеет, апоморфина зеленеет). Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеет сложноэфирные группы (атропин, новокаин, дикаин и др.), то при нагревании происходит омыление сложного эфира, сопровождающееся изменением фармакологического действия.

Вышеуказанные изменения вызывают необходимость стабилизации растворов многих солей алкалоидов и азотсодержащих оснований.

Большинство из них по ГФ ХI стабилизируют добавлением 0,1 н. раствора кислоты хлористоводородной (НСl). Она нейтрализует щелочь, выделяемую стеклом, смещает рН раствора в кислую сторону, что препятствует гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп.

Количество кислоты зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 н. раствора НСl на 1 литр стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001н. раствора НСI (рН 3 - 4). Указанное количество  НСl рекомендовано для растворов атропина сульфата, дибазола, дикаина, апоморфина гидрохлорида и некоторых других веществ.

 Для получения устойчивого раствора новокаина для инъекций 0,5 – 1 – 2 % добавляют кислоту до рН 3,8 – 4,5:

 - для 0,25 % раствора новокаина берут 3 мл кислоты;

- 0,5 % - 4 мл;

- 1 и 2 % - по 9 мл;

- 5 и 10 % - по 12 мл  0,1н. кислоты на 1 л раствора.

 Для приготовления стабильного раствора новокаина (1 – 2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавлять 5 мл 0,1н. раствора кислоты на 1 л раствора. Растворы морфина гидрохлорида 1 – 5 %  стабилизируют добавлением 10 - 20 мл 0,1н.раствора НСI на 1 л раствора.

 Растворы солей сильных оснований и слабых кислот: кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде за счет того, что вода для инъекций, поглощая при хранении из воздуха углекислоту, к концу суток уменьшает значение рН (образуется угольная кислота). Достаточно ее следов в воде, чтобы при растворении в ней указанных веществ вызвать необратимые реакции разложения. Для подавления реакции гидролиза необходимо добавление 0,1 н. раствора натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

 Раствор натрия нитрита - добавляют 2 мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида на 1 л раствора.

Раствор натрия тиосульфата - добавляют 20,0 натрия гидрокарбоната.

Раствор кофеин-бензоата натрия - добавляют 4 мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида.

Растворы легкоокисляющихся веществ: кислота аскорбиновая, глюкоза, натрия сульфацил, тиамина бромид, натрия салицилат, стрептоцид растворимый и другие лекарственные вещества, содержащие карбонильные, фенольные, этанольные, аминные группы с подвижными атомами водорода. В процессе изготовления инъекционных растворов этих веществ в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором, происходит окисление перечисленных групп, особенно во время термической стерилизации. В результате в растворах образуются продукты окисления, часто более токсичные или физиологически неактивные, изменяется цвет раствора. Окисление в значительной степени усиливается под влиянием света, тепла, значения рН, кислорода и др. Для устранения факторов, способствующих окислению лекарственных форм, применяют следующие технологические приемы:

- вводят стабилизаторы – антиоксиданты

- применяют комплексные стабилизаторы

- используют свежепрокипяченную в течение 30 мин воду для инъекций и быстро охлажденную

- заполняют флаконы доверху

- пропускают растворы через мембранные или бумажные беззольные фильтры

- изготавливают растворы быстро

Остановимся подробнее на стабилизаторах – антиоксидантах, которые являются сильными восстановителями.

                                                          Антиоксиданты

                                              /                                                  \

       Прямые (натрия сульфит,                          Косвенные (карбоновые  кислоты,          

       аскорбиновая кислота,                                 оксикислоты, трилон Б)

       тиомочевина, ронгалит,

       унитиол, натрия метаби-

       сульфит)                                                  

                         |                                                                                 |

     Окисляются быстрее, чем лекарст-             Связывают в недиссоциируемые

     венные вещества                                            вещества катионы тяжелых металлов

Механизм стабилизирующего действия различных антиоксидантов весьма сложен и не во всех случаях одинаков, что обусловлено не только природой антиоксидантов и лекарственных веществ, но и наличием в растворах микропримесей тяжелых металлов, действием света и тепла и др.

Прямые антиоксиданты содержат серу низкой валентности, и действие их основано на быстром окислении серы. Они не останавливают цепной процесс окисления, но замедляют его.

Большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов (железа, марганца, меди и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Ионы тяжелых металлов переходят в раствор из стекла, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в т.ч. и тяжелых металлов.

Скорость реакции окисления во многом зависит от значения рН раствора, поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ добавляют кислоту хлористоводородную или буферные смеси. Также для стабилизации предложено использовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, пропиленгликоль и др.).

Общая технология изготовления стабилизируемых растворов: в части воды для инъекций (примерно половинном объеме) растворяют лекарственное вещество, добавляют стабилизатор и доводят водой для инъекций до нужного объема.

Наиболее часто в аптеках готовят раствор глюкозы. При стерилизации растворов глюкозы происходит ее окисление и карамелизация, при этом наблюдается пожелтение, а иногда и побурение раствора. По ГФ ХI растворы глюкозы стабилизируют добавлением 0,2 натрия хлорида и 0,1 н. раствором кислоты НСI до рН 3,0 – 4,0. В условиях аптеки для удобства работы стабилизатор готовят по прописи:

 Стабилизатор Вейбеля:

Натрия хлорид       5,2

Кислоты НСI разбавл.  4,4 мл

Воды для инъекций до 1 литра

Независимо от концентрации раствора глюкозы этот стабилизатор берут в количестве 5 % от общего объема раствора. Срок годности стабилизатора 1 сутки. Также нужно учитывать содержание в глюкозе воды. С учетом влажности глюкозы берут на 10 % больше от ее общей массы или умножают количество глюкозы на коэффициент влажности, определенный аналитиком.

            Rp: Sol. Glucosi 10 % - 500 ml

                    D.t.d № 10

                    St.!

                    S. Внутривенно

   Расчеты:

Общий объем 5000 мл (500 мл х 10)

Количество глюкозы по рецепту: 500,0

Количество глюкозы с учетом влажности: 550,0   (500,0 – 100 %

                                                                                              Х     -  10 %; х = 50,0)

500,0 + 50,0= 550,0

Количество стабилизатора: 250 мл (5000 мл – 100 %

                                                                 Х        – 5 %;  х = 250 мл)

Вода для инъекций: до 5000 мл

Для изготовления  250 мл стабилизатора Вейбеля необходимо взять:

Натрия хлорид: 1,3   (5,2 – 1000 мл

                                       Х – 250 мл)

Кислота НСI разбавл.: 1,1 мл  (4.4 мл – 1000 мл

                                                       Х мл – 250 мл)

Вода для инъекций: до 250 мл

      Технология изготовления раствора глюкозы: Отдельно готовят стабилизатор Вейбеля - в стерильной подставке в небольшом количестве воды для инъекций (100 мл) растворяют 1,3 натрия хлорида, добавляют 1,1 мл кислоты хлористоводородной разбавленной, перемешивают и доводят водой до 250 мл. Небольшое количество отдают на анализ.

      В другой стерильной подставке (стеклянном баллоне соответствующего объема) в части воды для инъекций, примерно половинном объеме, растворяют 550,0 глюкозы, добавляют стабилизатор Вейбеля 250 мл, перемешивают и доводят водой для инъекций до 5000 мл. Часть раствора отдают на анализ. Раствор фильтруют в стерильные флаконы по 500 мл.

 Раствор кислоты аскорбиновой – стабилизируют добавлением натрия метабисульфита в количестве 2,0 на 1 л 5 % раствора. С целью снижения болезненности инъекций к раствору добавляют натрия гидрокарбонат в эквивалентных количествах.