Генные болезни
план-конспект урока

Наследственные болезни и их классификация

Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих же, или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.

В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболевания и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тысяч детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35 тысяч - хромосомные болезни и свыше 35 тысяч - генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии. В 1956 году было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году их число увеличилось до 2000. В 1992 году количество наследственных болезней и признаков возросло до 5710.

Все наследственные болезни делятся на три группы:

1. Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов)
2. Хромосомные
3. Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).

Генные болезни

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Общая частота болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней - 1 на 10000 - 40000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г.Менделя. По типу заболеваний они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным дефектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель→ измененный первичный продукт →цепь последующих биохимических процессов клетки → органы → организм.

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

1. синтез аномального белка;
2. выработка избыточного количества генного продукта;
3. отсутствие выработки первичного продукта;
4. выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта. Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С.Н.Давиденковым в 1934 г.

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:

1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия,алкаптонурия);

2) наследственные нарушения обмен углеводов(галаюгоземия, гликогеновая болезнь и др.);

3) болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.);

4)наследственные нарушения обмена стероидов;

5)наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра,синдром Леша-Найяна и др.);

6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахаридозы и др.);

7)наследственные нарушения гемма- и порфирина(гемоглобинопатия);

8)болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитическая анемия и др.);

9)наследственные нарушения обмена билирубина;

10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.);

11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).

Фенилкетонурия

Причина: Генный дефект - отсутствие или недостаточная активность фермента фенилаланингидроксидазы, что приводит к нарушению обмена кислоты фенилаланина (содержание ее повышается до 20-60%). Это ведет к побочным путям превращения фенилаланина с образованием фенилкетонов, которые выделяются с мочой. Вторичное нарушение этой кислоты и триптофана приводит к нарушению синтеза необходимых для развития и жизнедеятельности нервных клеток веществ. Нарушается образование меланина, что приводит к недостаточной окраске кожных покровов.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный.

Клиника: При рождении ребенок выглядит совершенно нормальным. Примерно с 6 месяцев начинают проявляться клинические признаки заболевания. Возникают признаки поражения нервной системы: утрачиваются сформированные ранее нервно-психические навыки, наблюдается резкое отставание в развитии, психомоторное возбуждение с приступами неадекватных выкриков, смеха, стереотипные движения, судорожные припадки. У большинства детей светлые волосы и голубая радужная оболочка, на коже — экзема, уменьшение размеров черепа, деформация ушных раковин.

Патогенез: Мышечное повышение тонуса, атаксии и гиперкинез. Врожденные пороки развития (сердца, костной системы).

Диагностика: (крайне важна, так как лечебные мероприятия могут предотвратить развитие нервно-психических нарушений). Клиническое и биохимическое обследование мочи и крови: реакция мочи с хлоридом железа (III), при наличии заболевания появляется грязно-зеленое окрашивание; определение количества фенилаланина в крови.

Лечение: Диета, продукты, лишенные фенилаланина, витаминные препараты.

Алкаптонурия

Причина: Нарушение обмена фенилаланина и тирозина и экскреция с мочой гомогентизиновои кислоты.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный.

Клиника: Заболевание у детей протекает без субъективных жалоб. Единственным симптомом является выделение темной мочи. Психофизическое развитие в норме.

Патогенез: Отложение темного пигмента в хрящах, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной, предстательной железах, деформация хрящей и суставов.

Диагностика: Биохимическое обследование, по клиническим проявлениям: на пеленках, смоченных мочой, остаются темно-коричневые пятна.

Лечение: Большие дозы аскорбиновой кислоты.

Катаракта

Причина: Генная мутация, обусловливающая врожденное помутнение хрусталика.

Тип наследования: Аутосомно-доминантный, реже аутосомно-рецессивный.

Клиника: Снижение зрения от незначительного ослабления до полной потери светоощущения.

Патогенез: Частичное или полное помутнение слоев хрусталика, сочетающееся с другими пороками развития глаз — нистагмом, косоглазием, микрофтальмией.

Диагностика:Клиническое обследование.

Лечение:Хирургическое устранение эффекта.

Гемофилия

Причина: Наследственный дефицит плазменного фактора свертывания крови в связи с прямой мутацией гена, локализованного в длинном плече X-половой хромосомы.

Тип наследования: Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой.

Клиника: На 1-м году жизни 1% кровотечений, с возрастом проявления более выражены. Дети, страдающие гемофилией, отличаются хрупкостью, бледной, тонкой кожей и слаборазвитым подкожным жировым слоем. Чрезмерные кровотечения при малейших повреждениях (гемотурия). В течение заболевания периоды кровоточивости сменяются периодами относительного благополучия. Больные - преимущественно мальчики.

Патогенез: Подкожные и внутримышечные кровоизлияния и кровоизлияния во внутренние органы, поражение крупных суставов, что приводит к их деформации.

Диагностика: Клиническое обследование и биохимический анализ крови, установление генеалогии.

Лечение: Больным вливают антигемофильную плазму или криопрециптат (белковый концентрат с высокой коагуляционной активностью), назначают прямые трансфузии (не реже 3-х раз в сутки).

Галактоземия

Причина: Происходит накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный.

Клиника: Болезнь проявляется с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание). У больных увеличивается печень. Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика глаза), умственная отсталость.

Диагностика: Определение активности фермента галактоза-1-фос-фаттрансферазы в эритроцитах, а также галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены.

Патогенез: У больных развивается печеночная недостаточность и желтуха. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии обнаруживают цирроз печени.

Лечение: При исключении из пищи молока (источника галактозы) и раннем назначении диеты больные дети могут нормально развиваться.

Рахит, витамин D-зависимый

Причина: В крови гипокальцемия, повышение содержания витамина D в 10-100 раз.

Тип наследования: Х-сцепленный доминантный.

Клиника: Патология обычно появляется в возрасте до 2 лет. Обращают на себя внимание следующие симптомы: замедление роста, моторного развития, мышечная гипотония, слабость. Могут быть патологические переломы, судороги и развитие тетании. Рентгенологически выявляются рахитоподобные изменения скелетной системы. Характерна гипофосфатемия, уровень кальция в крови в пределах нормы или ниже.

Диагностика: Лабораторные исследования. Внешние признаки. Рентгенологические обследования.

Патогенез: Изменение скелетной системы.

Лечение: Диетотерапия.

Альбинизм

Причина: Врожденное отсутствие или инактивация энзима тирозиназы в эпителиальных клетках, в связи, с чем нарушается образование пигмента меланина.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный.

Клиника: Врожденное отсутствие пигментации кожи, волос, радужной оболочки, в результате нарушения обмена фенилаланина и тирозина. Светобоязнь, красный зрачковый рефлекс, высокая чувствительность к солнечным лучам. В связи с отсутствием пигмента в фоторецепторах сетчатки отмечается избыточный распад зрительного пигмента родопсина, поэтому больные плохо видят днем. Отсутствует бинокулярное зрение, кожа розовато-красная.

Диагностика: Основана на клинических данных.

Профилактика: Если оба родителя гомозиготны по одному и тому же признаку (оба альбиносы), то в их браке рождаются исключительно пораженные дети.

Лечение: Не существует, полного выздоровления не бывает.

Синдром Марфана (арахнодактилия)

Причина: Изменение обмена мукополисахаридов приводит к нарушению образования коллагена.

Тип наследования: Аутосомно-доминантный.

Клиника: Высокий рост, длинные тонкие конечности, длинные пальцы рук и ног (паучьи пальцы) и относительно укороченное туловище, килевидная или воронковидная грудная клетка, лицо имеет птичье выражение, тонкий нос. Изменение строения глаз. Слабость связочного аппарата, поэтому наблюдаются вывихи в суставах. Интеллект в норме. Заболевание постепенно прогрессирует, симптомы становятся более отчетливыми.

Патогенез: Аномалии сердечно-сосудистой системы (пороки сердца, аневризма аорты, недостаточность митрального клапана). Поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы.

Диагностика: Клиническое обследование и биохимический анализ мочи на наличие повышенного количества оксипролина - аминокислоты, входящей в состав коллагена.

Лечение: Симптоматическое. Оперативное лечение вывиха хрусталика, торакопластика при деформации грудной клетки. Курс массажа и лечебной физкультуры.

Серповидно-клеточная анемия

Причина: Генные мутации полипептидной цепочки гемоглобина; в результате наблюдается преждевременный гемолиз и распад эритроцитов, обусловленный низкой способностью гемоглобина связывать и переносить кислород.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный, кодоминантный.

Клиника: Заболевание носит семейный характер и проявляется в тяжелой и легкой форме. Тяжелая форма обусловлена гомозиготным рецессивным состоянием аномального гена. Больные погибают в раннем детстве или при достижении половой зрелости от тяжелой гемолитической анемии с низким гемоглобином.

Легкая форма - при гетерозиготном носительстве того же гена. У лиц гетерозиготных по гену гемоглобина в эритроцитах содержится как аномальный, так и нормальный гемоглобин, заболевание у них проявляется в очень легкой форме лишь в условиях кислородной недостаточности. Характерна бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность, усиливающаяся с возрастом.

Патогенез: Измененная последовательность аминокислотных остатков в гемоглобине приводит к замедлению электрофоретической подвижности; повышенная вязкость крови, гемолиз. Приступы болей в суставах, скелете, мышцах. Расстройство кровообращения в мозге, почках и селезенке вследствие образования тромбов.

Диагностика: Клиническое обследование и биохимический анализ крови (эритроциты больного имеют вытянутую серповидную форму).

Лечение: Требуется больным с острым периодом болезни. Для снятия болевого синдрома используются анальгетики. Для разведения эритроцитов больному переливают эритроцитарную плазму здорового человека.

Синдром Вильямса, «лицо Эльфа».

Причина: У детей повышенный уровень кальция в сыворотке крови.

Тип наследования: Аутосомно-доминантный.

Клиника: У детей отмечается своеобразие черт лица, что создается пухлыми опущенными вниз щеками, большим ртом с полными губами, маленьким подбородком, широким и сдавленным в висках лбом, своеобразным разрезом глаз с припухлостью вокруг орбит, характерной звездчатостью радужки, коротким носом с открытыми вперед ноздрями и закругленным тупым концом. Часто наблюдаются голубоватые склеры и ярко-голубые радужки. Типичны эпикант, открытый рот и оттопыренные уши. Ни один из признаков не является постоянным, а их сочетание создает сходство между больными. Характерным признаком считают также редкие зубы, пороки сердца и умственная отсталость. В раннем возрасте дети отличаются выраженной соматической ослабленностью, отстают в росте и массе тела. В дальнейшем у многих из них может развиться тучность. Обращают на себя внимание длинная шея, узкая грудная клетка, низкая талия. Х-образные ноги. Наблюдаются плоскостопие, иногда косолапость и повышенная разгибаемость суставов.

Диагностика: Лабораторные исследования на уровень кальция в крови; по внешним признакам.

Патогенез: Мышечная гипотония. Пороки сердца, нарушения опорно-двигательного аппарата. Умственная отсталость.

Лечение: С раннего возраста дети нуждаются в общеоздоровительных и лечебно-коррекционных мероприятиях, с ограничением потребления кальция.

Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса)

Причина: Болезнь связана с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный.

Клиника: Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.

Диагностика: По внешним признакам. Лабораторная диагностика.

Патогенез: Происходит разрушение аксонов нервных клеток, атрофия зрительных нервов.

Лечение: Не существует.

Псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна

Причина: Заболевание обусловлено нарушением синтеза белка дистрофина. Ген дистрофина локализован в коротком плече Х-хромосомы, клонирован и секвенирован.

Тип наследования: Х- сцепленный рецессивный.

Клиника: Основная симптоматика заболевания заключается в прогрессирующем нарастании мышечных дистрофических изменений с постепенным обездвиживанием больного. У детей до трехлетнего возраста диагностировать заболевание достаточно сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на первом году жизни — позже начинают сидеть, ходить. Никогда не бегают и не прыгают. Классическая картина заболевания проявляется у детей 3-5 лет. Одним из первых признаков является уплотнение икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет разрастания соединительной и жировой ткани. В терминальной стадии слабость мышц может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как «утиная» походка, выраженный поясничный лордоз (см. рис.), крыловидные лопатки. Типичны ранние мышечные контрактуры. Псевдогипертрофии могут развиваться также и в ягодичных и дельтовидных мышцах, мышцах языка и живота. Очень часто страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма, расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердечная недостаточность — наиболее частая причина смерти. Примерно у 50 % детей отмечается снижение интеллекта — от пограничных состоянии до выраженной дебильности. Погибают больные, как правило, на третьем десятилетии жизни, а к 14 —15 годам они, обычно, обездвижены.

Диагностика: Клинические исследования. Эхография.

Патогенез: Мышечные дистрофии характеризуются дегенеративными изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона. Развивается сердечная недостаточность.

Лечение: Симптоматическое.

Полидактилия

Причина: Генная мутация.

Тип наследования: Аутосомно-доминантный.

Клиника: Увеличение количества (до 8-12) пальцев на кистях и стопах. В случае преаксиальной полидактилии дополнительный палец находится со стороны 1-го пальца с дупликацией всех или только части его составных элементов. При полидактилии 2-го пальца происходит его удвоение. Дополнительный палец расположен со стороны локтевой кости на руке и со стороны малоберцовой кости на ноге. Часто входит в состав множественных врожденных пороков развития.

Патогенез: Специфичное изменение внутренних органов не характерно.

Диагностика: Клиническое обследование.

Лечение: Хирургическое устранение дефекта.

Муковисцидоз

Причина: исходное наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма: секретирующих клеток бронхов, поджелудочной железы, кишечника, потовых желез и печени.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный.

Клиника: Различаются несколько форм муковисцидоза. У новорождённых может развиться непроходимость кишечника, обозначаемая как мекониальный плеус. Это проявление тяжёлой формы муковисцидоза, встречающееся у 10-20% больных муковисцидозом новорождённых. Патологические изменения в лёгких при муковисцидозе имеют место у 85-95% всех больных и проявляются либо в преимущественно легочной форме этой болезни, либо в смешанной лёгочно-кишечной форме. Заболевание начинается в грудном возрасте, как острое воспалительное. В начале развивается острая пневмония. В последующем пневмонии становятся повторными, затяжными и хроническими. Обязательным компонентом патологии становятся бронхиты, позднее развивается энфизема и пневмосклероз.

При кишечной форме муковисцидоза доминируют симтомы нарушения пищеварительных функций поджелудочной железы и кишечника. Нарушенная усвояемость пищи приводит к дистрофии. У 20% больных муковисцидозом в клинической картине могут преобладать симптомы гепатита, жировой дистрофии, а позже и билиарного цирроза печени.

Патогенез: Общим моментом патологии желез внешней секреции является нарушение их функций - выделение густого, изменённого по составу секрета. Это ведёт к застойным изменениям в соответствующих органах, последующим воспалительным и склеротическим процессам. В секретах организма при муковисцидозе изменяется соотношение фракций его белково-углеводных компонентов; наблюдается снижение реабсорбции электролитов в выводных протоках потовых желез; поджелудочная железа не выделяет нужного количества фермента.

Диагностика: Клинические и лабораторные исследования.

Лечение: Медикаментозное, хирургическое - в зависимости от симптомов.