1.Пенициллины. Классификация. Механизм действия. Спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов. Применение. Побочные эффекты.

I. ß-ЛАКТАМЫ

1.1 Пенициллины

1.1.1.Пенициллины биосинтетические

БензилпенициллинЖНВЛП (Бензилпенициллин натрия);

Бензатин бензилпенициллинЖНВЛП (Бензициллин-1, Бициллин-1 );

Бензатин бензилпенициллин + Бензилпенициллин прокаина + Бензилпенициллин

(Бициллин-3, Дициллин-3);

Бензатин бензилпенициллин + Бензилпенициллин прокаина (Бензициллин-5, Бициллин5, Дициллин-5 );

ФеноксиметилпенициллинЖНВЛП (таб.; Оспен-750 – сироп; Стар-Пен – гранулы для

приготовления суспензии для приема внутрь)

1.1.2.Пенициллины полусинтетические

Изоксазолилпенициллины - устойчивые к пенициллиназе:

ОксациллинЖНВЛП (Оксациллин-Ферейн, Оксациллина натриевая соль, Оксациллин-АКОС)

Пенициллины широкого спектра, разрушающиеся пенициллиназой:

Аминопенициллины

АмоксициллинЖНВЛП (Атоксилин, Флемоксин Солютаб, Хиконцил)

АмпициллинЖНВЛП (Ампирекс, Ампициллин Ватхэм, Стандациллин, Упсампи)

Карбоксипенициллины: Тикарциллин (в комбинированных препаратах)

Уреидопенициллины: Пиперациллин (в комбинированных препаратах)

Комбинированные

с пенициллиазоустойчивыми пенициллинами:

Ампициллин+Оксациллин (Ампиокс, Оксамп)

с ингибиторами β-лактамаз

Амоксициллин+Клавулановая кислотаЖНВЛП (Амоксиклав, Аугментин);

Амоксициллин+Сульбактам (Трифамокс);

Ампициллин+Сульбактам (Сулациллин, Сультасин, Уназин);

Пиперациллин+Тазобактам (Тазоцин);

Тикарциллин+Клавулановая кислота (Тиментин)

Механизм действия Мишень действия – транспептидазы и карбоксипептидазы – ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана (основного компонента наружной мембраны бактерий (грамположительных и грамотрицательных) ß-лактамы связываются с ферментами, инактивируя их - прекращают рост и вызывают гибель микроорганизмов

Антимикробная активность связана с ß-лактамным кольцом Грамположительные микроорганизмы – капсула и пептидогликан не являются преградой для диффузии ß-лактамов

Грамотрицательные микроорганизмы – липополисахаридный слой наружной мембраны - преграда для ß-лактамов, их транспорт идет через пориновые каналы

Широкого спектра действия

Основная структура - 6-аминопеницилановая кислота

Эффект – бактерицидный.

Строение основной группы: Тиазолидиновое кольцо, соединённое с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу.

Антибиотик лишается своих антимикробных свойств при расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами бактерий с образованием неактивной пенициллановой кислоты.

Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана.

Пептидогликан – биополимер, основной компонент клеточной стенки бактерий.

Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Бактерицидное действие пенициллинов и цефалоспоринов проявляется только

во время активного синтеза пептидогликана.

Метаболически неактивные клетки не повреждаются.

Специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна.

Пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки у млекопитающих отсутствуют.

Антибактериальная активность бета-лактамных антибиотиков определяется

-скоростью проникновения препарата через наружную мембрану микроорганизма

-взаимодействием с пенициллинсвязывающими белками

-устойчивостью к бета-лактамазам бактерий.

Механизм действия

Бета-лактамные антибиотики взаимодействуют с пенициллинсвязывающими белками,

локализующимися на внутренней мембране бактериальной клетки.

Выделяют 8 типов пенициллинсвязывающих белков.

1) Взаимодействуя с ними, препараты угнетают активность транспептидаз,

катализирующих соединение гликопептидных полимеров в цепочки -

основные структурные компоненты стенки бактерий.

2) Взаимодействуя с пенициллинсвязывающими белками 1-го типа,

препараты активируют фермент, разрушающий уже синтезированный муреин

(основной строительный материал клеточной стенки).

В результате из обычных микробных клеток образуются протопласты,

не способные противостоять внешним воздействиям, происходит лизис бактерий.

3) Взаимодействуя с пенициллинсвязывающими белками 2-го и 3-го типа,

препараты нарушают синтез муреина.

Но,

-при взаимодействии с пенициллинсвязывающими белками 2-го типа,

образуются сферопласты,

которые сразу же подвергаются лизису.

-при взаимодействии с пенициллинсвязывающими белками 3-го типа,

образуются сложные микрофиламентные структуры,

сохраняющие еще в течение какого-то времени жизнеспособность и способность

делиться.

Это опасно, поскольку бактерии неминуемо разрушаются.

Происходит массивное поступление в кровь продуктов их жизнедеятельности.

Это может привести к инфекционно-токсическому шоку.

П р и р о д н ы е п е н и ц и л л и н ы

Спектр препаратов одинаков. Различаются по уровню активности.

Величина МПК феноксиметилпенициллина несколько выше, чем бензилпенициллина.

Для преодоления приобретённой устойчивости,

связанной с продукцией бета-лактамаз, разработаны соединения, необратимо подавляющие активность этих ферментов.

Микроорганизмы продуцируют ферменты бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное

кольцо.

Разработаны соединения, разрушающие эти ферменты - ингибиторы бета-лактамаз:

клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

Спектр активности

1. Грамположительных кокки, не продуцирующие бета-лактамазу:

Стафилококки

Стрептококки

Пневмококки

2. Грамотрицательные кокки:

Менингококки

Гонококкии

3. Возбудители дифтерии, сифилиса

4. Многие анаэробы (исключая Bacteroides fragilis)

5. Спирохеты

Грамотрицательные бактерии мало чувствительны.

Показания:

Тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, менингит, сифилис, лептоспироз.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови

и практически не проходят через ГЭБ,

они не применяются для лечения тяжелых инфекций.

П о л у с и н т е т и ч е с к и е п е н и ц и л л и н ы

Сохраняют преимущества бензилпенициллина (высокая эффективность, низкая токсичность),

но имеют особенности антибактериального спектра.

П е н и ц и л л и н ы, р е з и с т е н т н ы е к п е н и ц и л л и н а з е=Изоксазолпенициллины

Бета-лактамное кольцо препаратов защищено и не разрушается бета-лактамазами стафилококков.

Применяются только для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков, продуцирующими пенициллиназу.

Внутрь и внутримышечно.

Применение

Лечение стафилококковой инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, при пневмонии.

По спектру антимикробного действия препараты аналогичны природному пенициллину, но

в 20 раз уступают ему в активности по отношению к другим кокковым микроорганизмам.

встречающимся в стационарах

К а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы и у р е и д о п е н и ц и л л и н ы

Обладают широким спектром активности в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных возбудителей,

включая такие полирезистентные микроорганизмы, как

-синегнойная палочка,

-большинство энтеробактерий, в том числе индолпозитивные штаммы протея, Providencia, Serratia; -а также стрептококки,

-энтерококки,

-различные анаэробы, включая B.fragilis.

Применение

тяжелые госпитальные инфекции различной локализации –

дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические.

Все же при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (P.aeruginosa), антисинегнойные пенициллины не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно достаточно быстрое развитие к ним устойчивости этого микроорганизма.

Препараты назначают в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами.

Как и в случае с аминопенициллинами к карбокси и уреидопенициллинам резистентны продуцирующие бета-лактамазу стафилококки и H.influenzae

А м и н о п е н и ц и л л и н ы

Ампициллин и амоксициллин характеризуются

расширенным по сравнению с бензилпенициллином спектром антибактериального действия, который включает:

-кокковые микроорганизмы и (в отличие от пенициллина )

-ряд энтеробактерий ( E.coli, P. Mirabilis и др. ),

-гемофильную палочку,

Применение

Инфекциях желудочно-кишечного тракта,

мочевыводящих путей, инфекций верхних и нижних дыхательных путей.

Препараты не активны в отношении синегнойной палочки, индолположительных штаммов протея, клебсиелл, серраций.

Бета-лактамазопродуцирующие штаммы грамположительных и грамотрицательных кокков, разрушающие пенициллин, не чувствительны и к аминопенициллинам.

К о м б и н и р о в а н н ы е п е н и ц и л л и н ы

Комбинированные препараты, содержащие изоксазолилпенициллины и аминопенициллины.

Цель создания этой группы препаратов - взаимное расширение (за счет суммирования)

спектра действия и усиления антибактериального эффекта.

Данные комбинации уступают по эффективности действия и антибактериальному спектру препаратам - комбинациям пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз.

К о м б и н и р о в а н н ы е с и н г и б и т о р а м и б ета-л а к т а м а з =

«Защищенные пенициллины»

Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота)

Уназин (Ампициллин + Сульбактам)

Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам)

К ингибиторам бета-лактамаз относятся: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

Эти вещества действуют как “ суицидные “ ингибиторы энзима, вызывая необратимую инактивацию бета-лактамаз.

В результате бета-лактамаза утрачивает способность к разрушению бета-лактамного кольца Эффективность обусловлена тем, что обратной реакции не происходит,

и бета- лактамаза не регенерирует.

Различные ингибиторы бета-лактамаз обладают близкими антимикробными свойствами и проявляют активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазы различного типа.

Комбинации ингибиторов бета-лактамаз с бета-лактамными антибиотиками играют важную роль в повышении активности последних в отношении многих групп бактерий,

вызывающих инфекции у человека: стафилококков, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Pseudomonas, Bacteroides и др.

Используются комбинации ингибиторов бета-лактамаз с антисинегнойными пенициллинами. В этом случае клавулановая кислота сочетается с тикарциллином, а тазобактам - с пиперациллином

Комбинированные препараты, содержащие “антисинегнойные” пенициллины и ингибиторы бета-лактамаз.

Для защиты антисинегнойных пенициллинов от разрушения бета – лактамазами микроорганизмов используется их комбинирование с ингибиторами бета-лактамаз – тазобактамом и клавулановой кислотой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Пенициллины крайне редко вызывают истинно токсические эффекты.

Один из главных недостатков в том, что пенициллины (в первую очередь природные) являются мощными сенсибилизаторами.

При их применении нередко возникают аллергические реакции двух типов:

немедленного типа – анафилактический шок (возможна внезапная смерть), крапивница, ангионевротический отек ;

замедленного типа – сывороточная болезнь, различные сыпи, эксфолиативный дерматит.

Ампициллин и его производные – характерны кожные высыпания.

Карбокси- и уреидопенициллины – гипернатриемия, гипокалиемия, кровоточивость.

Все препараты этих групп выпускаются в виде натриевых или динатриевых солей.

Поэтому применение высоких доз препаратов может способствовать развитию застойной сердечной недостаточности у пациентов со сниженной инотропной функцией миокарда. Гипокалиемия из-за того, что неабсорбируемые анионы поступают в дистальные канальцы,

в которых инициируется цепь метаболических реакций водородных ионов,

что приводит к потере калия и развитию гипокалемического алкалоза.

Кровоточивость на фоне применения антисинегнойных пенициллинов

связана с развитием дисфункции мембран тромбоцитов и чаще наблюдается при использовании карбоксипенициллинов.

Токсическое действие на ЦНС проявляется судорогами.

Чаще этот побочный эффект развивается у пациентов с нарушеной функцией почек.

Нефротоксичность может проявляться в развитии интерстициального нефрита.

После введения пенициллинов наблюдается раздражающее действие в месте введения.

Это может быть боль при внутримышечной инъекции, тромбофлебит при повторных внутривенных вливаниях, диспептические расстройства при приеме внутрь.

Энтеральные формы препаратов – аминопенициллинов, комбинированных с ингибиторами бета-лактамаз - наиболее часто побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

В ряде случаев, развитие диареи на фоне применения пенициллинов является проявлением дисбактериоза, колонизации кишечника C.dificile и развития псевдомембранозного колита.

2. Цефалоспорины. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.

1.2 Цефалоспорины

I поколение

ЦефазолинЖНВЛП (Кефзол, Цефамезин и др.);

ЦефалексинЖНВЛП (Экоцефрон);

II поколение

Цефокситин (Анаэроцеф, Цефоксин);

Цефаклор (Цеклор и др.);

ЦефуроксимЖНВЛП (Аксетин, Зинацеф, Зиннат и др.);

III поколение

Цефиксим

Цефоперазон

Цефтазидим ЖНВЛП

Цефтибутен

Цефтриаксон ЖНВЛП (Лифаксон, Лендацин, Терцеф и др.)

Цефотаксим ЖНВЛП (Лифоран и др.)

IV поколение

Цефепим ЖНВЛП (Кефсепим, Эфипим и др.)

Цефпиром (Изодепом)

V поколение

Цефтобипрол (Зефтера)

Цефтаролина фосамил ЖНВЛП (Зинфоро)

Комбинация с ингибиторами ß-лактамаз

Цефоперазон+Сульбактам ЖНВЛП (Сульперазон)

7

Цефтазидим+Авибактам (Завицефта)

Цефтолозан+Тазобактам (Зербакса)

Характеристика:

-бактерицидный эффект,

-высокая эффективность,

-достаточно широкий спектр действия, охватывающий большинство микроорганизмов,

-низкая токсичность,

-небольшое количество побочных эффектов,

-хорошая переносимость

Механизм действия принципиально сходный с пенициллинами,

ингибируют синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются

-особенностями их строения, обусловливающими лучшую проницаемость

через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов,

-возможностью влияния на иные, чем у пенициллинов, пенициллинсвязывающие белки,

-большой устойчивостью к плазмидным и хромосомальным бета-лактамазам

различных патогенных микроорганизмов.

Часто называемый в различных пособиях препарат первого поколения ЦЕФАЛОРИДИН

(цепорин) в настоящее время не применяется в связи с тем, что имеет выраженную

нефротоксичность.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I ПОКОЛЕНИЯ.

Обладают наиболее высокой активностью среди цефалоспоринов

в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки).

Стабильны к бета-лактамазам, продуцирующимися стафилококками.

Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов выражена значительно слабее

и перечень их сравнительно небольшой:

H.influenzae, Klebsiella pneumoniae, E.coli, Proteus mirabilis.

Разрушаются бета-лактамазами многих грамотрицательных бактерий и практически не

эффективны в отношении индол-положительного протея, Enterobacter, Serratia,

Pseudomonas aeruginosa, не действуют на B. Fragilis.

Постоянно нарастает количество резистентных штаммов среди исходно чувствительных

грамотрицательных микроорганизмов, в частности, гемофильной палочки.

Как и все последующие поколения, препараты I генерации

не действуют на энтерококки и метициллинрезистентные штаммы стафилококков.

Препараты первого поколения - антибиотикаи сравнительно узкого спектра действия.

Применение

-Стафилококковая инфекция кожи и мягких тканей, костей и суставов, при сепсисе и

эндокардите.

-Острые инфекции мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.

-Профилактика инфекционных осложнений в хирургии при операциях на желчевыводящих

путях,

желудке, тонкой кишке, в сосудистой и кардиохирургии, в травматологии

Из–за большого количества резистентных бета-лактамазопродуцирующих штаммов

возбудителей, в первую очередь Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,

энтеробактерий все меньшее значение имеют в лечении бронхита, синусита, внебольничной

пневмонии, хронических воспалительных заболеваний мочевыводящих путей.

Для лечения госпитальных инфекций препараты первого поколения целесообразно применять

только в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.

Все препараты первого поколения плохо проходят через ГЭБ, что не позволяет

использовать их для лечения менингита.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ II ПОКОЛЕНИЯ По сравнению с препаратами первого поколения обладают более широким спектром действия и активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Они стабильны к бета-лактамазам, продуцируемым Moraxella catarrhalis, H.influenzae, большинством энтеробактерий, включая индолположительные штаммы протея. Незначительно уступают препаратам 1 поколения по влиянию на грамположительные кокки. Против стафилококков наиболее активны цефамандол, цефаклор и цефуроксим. Цефокситин и цефотетан наиболее эффективны в отношении грамотрицательных анаэробов, включая бактероиды. В то же время, к препаратам второго поколения резистентны энтерококки и синегнойная палочка. Применение: для лечения как внебольничных, так внутрибольничных (в сочетании с аминогликозидами) инфекций различной локализации, как амбулаторно, так и в стационаре.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ III ПОКОЛЕНИЯ

Еще более высокая активность против грамотрицательных бактерий, включая госпитальные

и множественно устойчивые штаммы.

Препараты особенно эффективны против представительства семейства энтеробактерий.

Цефоперазон и цефтазидим эффективны в отношении синегнойной палочки.

В то же время, по действию на грамположительные кокки, особенно стафилококки,

активность цефалоспоринов I

Большинство препаратов третьей генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и могут быть использованы у больных менингитом, вызванным грамотрицательными бактериями. Применение При пиелонефритах, пневмонии, инфекции брюшной полости и малого таза, остеомиелите, раневой и ожоговой инфекции, сепсисе, вызванных грамотрицательными полирезистентными микроорганизмами. Отдельные представители генерации имеют достаточно существенные особенности спектра противомикробного действия.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ Создание препаратов этой генерации было обусловлено необходимостью дальнейшего повышения эффективности лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными возбудителями (прежде всего синегной палочкой) для которых характерна продукция бета-лактамаз с расширенным спектром действия, разрушающих цефалоспорины I-III генераций. В результате изменений молекула приобретает свойства цвиттериона, (то есть одновременного носителя положительного и отрицательного заряда), что определяет высокую растворимость в воде и быстрое проникновение через стенку бактериальной клетки. В 5-7 раз быстрее, чем цефалоспорины III поколения и в значительно более высоких концентрациях. Именно в периплазматическом пространстве, под влиянием бета-лактамаз происходит гидролиз и снижение концентрации антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения, как и другие бета-лактамные антибиотики не активны против -метициллинрезистентных штаммов стафилококков, -энтерококков, бактероидов, хламидий и микоплазм. Применение -тяжелые госпитальные инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей, -инфекции кожи и мягких тканей, -мочевыводящих путей, -интраабдоминальные инфекции -септецимии и бактеремии (в том числе, у больных со сниженным иммунитетом и нейтропенией)

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

При лечении цефалоспоринами примерно в 2 % случаев возникают аллергические реакции.

У 10% пациентов возможна перекрестная с пенициллинами гиперчувствительность.

Осторожность при назначении цефалоспоринов пациентам с аллергическими реакциями на

пенициллин в анамнезе.

При применении любых цефалоспоринов возможны

1.Боль в месте внутримышечной инъекции и флебит при внутривенном введении.

2.Тошнота, рвота, диарея.

Диарея может быть связана с явлениями дисбактериоза и развитием псевдомембранозного

колита.

Это поражение кишечника вызывается анаэробным возбудителем Cl.difficile.

Дисбактериоз чаще возникает при применении пероральных препаратов с низкой

биодоступностью, а также парентеральных препаратов, элиминирующих из организма с

желчью, через желчные ходы в кишечник.

3.Может отмечаться лейко и нейтропения, тромбоцитопения.

4.Ряд цефалоспоринов (цефамандол, цефотетан, цефоперазон) имеют в своем химическом

составе N-метилтиотетразоловую группу, что определяет две побочные реакции.

1)Гипопротромбинемия, увеличением протромбинового времени свертывания крови.

Обусловлено взаимодействием N-метилтиотетразоловой группы с витамином К и нарушением

его утилизации организмом.

Большая вероятность развития этого побочного эффекта у больных с печеночной

недостаточностью, плохим питанием и онкологическими заболеваниями.

Гипопротромбинемия эффективно устраняется введением препаратов витамина К.

2) Взаимодействие с алкогольной дегидрогеназой и накоплением ацетальдегида.

В результате при приеме алкоголя на фоне лечения этими препаратами возникает синдром

отмены (“эффект антабуса”).

3. Карбапенемы и монобактамы. Препараты. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.

1.3 Карбапенемы Имипенем+Циластатин ЖНВЛП Меропенем ЖНВЛП Эртапенем ЖНВЛП Дорипенем (Дорипрекс) 1.4 Монобактамы Азтреонам

Наиболее мощные и широкие по спектру антибиотики.

Благодаря ряду модификаций химической структуры, карбапенемы имеют преимущества перед другими бета-лактамными антибиотиками.

Карбапенемы быстро проникают через специфические каналы (порины) внешней мембраны бактерий и находятся в высокой концентрации в периплазматическом пространстве, что обусловливает надежность бактерицидного эффекта.

Карбапенемы имеют высокую аффинность к нескольким типам пенициллинсвязывающих белков (1b, 2,4 и 7 типы), с которыми слабее взаимодействуют другие бета-лактамные антибиотики.

Это позволяет повысить эффективность препаратов в отношении наиболее резистентных возбудителей инфекций, в том числе резистентных к цефалоспоринам.

Спектр действия

большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей.

К препаратам чувствительны резистентные ко многим бета-лактамным антибиотикам возбудители

-энтерококк (исключая S.faecium),

-пенициллин

-небольшая часть метициллинустойчивых штаммов стафилококка

-синегнойная палочка (в том числе цефтазидим-резистентные штаммы)

-бактероиды

Синегнойная палочка – единственный вид, склонный к развитию устойчивости к карбапенемам.

Это связано с синтезом фермента карбапенемазы и снижением числа специфических поринов.

Кроме наиболее распространенных возбудителей инфекций карбапенемы активны против ряда ранее редко встречавшихся патогенных микроорганизмов.

Так наряду с синегнойной палочкой возрастает роль других неферментирующих возбудителей,

в частности, Acinetobacter spp., а также Stenotrophomonas spp., Burkholderia spp., Sphingomonas paucimobilis и некоторых других.

Это позволяет применять карбапенемы как препараты резерва для лечения инфекций

-полирезистентных (прежде всего внутрибольничных),

-полимикробных

-смешанных аэробно-анаэробных в качестве альтернативы другим антибиотикам.

Карбапенемы могут быть также альтернативой комбинированной антимикробной терапии, включающей 2 или 3 препарата с взаимодополняющим спектром действия

(цефалоспорины, аминогликозиды, метронидазол).

Карбапенемы предпочтительнее, чем другие антибактериальные средства когда:

- неэффективна предшествующая антибактериальная терапия

- внутрибольничные инфекции, вызванные множественно-резистентными микроорганизмами

- полимикробные инфекции мягких тканей и костей,

особенно сочетание грамотрицательных аэробов и анаэробной флоры,

у больных со сниженным иммунитетом.

Применение

-внутрибольничные пневмонии

-интраабдоминальная

-гинекологическая

-ожоговая инфекция

-сепсис

При угрожающих жизни инфекциях неустановленной этиологии карбапенемы могут

назначаться в качестве средств первого ряда.

Эффективность монотерапии карбапенемами у больных перитонитом, осложненных инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, гинекологических инфекциях, остеомиелите достигает 90%

Эндотоксины -

один из основных факторов, вызывающих гемодинамические расстройства вплоть до инфекционно-токсического шока, особенно при сепсисе, вызванном грамотрицательной флорой.

Карбапенемы, вызывая филаментацию бактерий, значительно снижают образование токсических субстанций.

Это отличает их от цефалоспориновых антибиотиков, которые могут вызвать фрагментацию и последующее разрушение бактерий с выделением больших количеств эндотоксина.

Выделяющиеся эндотоксины вызывают поражение сердца, почек, ЦНС.

Препараты группы сохраняют антибактериальную эффективность в очаге инфекции с высокой концентрацией патогенов (“инокулюм” эффект).

Карбапенемы хорошо переносятся пациентами.

Отмечены

-аллергические реакции (примерно в 1 % случаев),

-флебиты,

-диспепсия,

-тремор,

-судороги,

-нефротоксичность

Противопоказания

-повышенная чувствительность к входящим в их состав компонентам.

Используются в педиатрии у новорожденных и грудных детей с тяжелыми формами гнойно-септических заболеваний (но не у беременных женщин).

Имипенем

Первый представитель группы карбапенемов.

Входит в состав препарата Тиенам, представляющего собой сочетание имипенема и циластатина.

Циластатин не обладает самостоятельным антибактериальным эффектом.

Он является высокоспецифическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I в почках.

Этот фермент быстро разрушает имипенем, резко понижая его длительность действия и эффективность.

Сочетание имипенема и ингибитора дегидропептидазы-I -циластатина, имеющего сходные с имипенемом фармакокинетические параметры, обусловливает выделение до 70 % имипенема в активной форме и значительное повышение его эффективности и длительности действия. Циластатин обладает также нефропротективными свойствами.

Имипенем вводится только парентерально.

Существуют формы препарата для внутривенного капельного и внутримышечного введения.

Имипенем действует 4-6 часов.

Применение:

-сепсис

-эндокардит

-абсцесс легкого

-абсцесс в брюшной полости

-гнойный холангит, инфекции мочевыводящих путей.

Побочные эффекты:

-может инициировать судороги, поэтому его не назначают при менингитах.

Доза: Внутривенно капельно (в течение 30 мин) по 0,5-1 г каждые 6 часов.

Внутримышечно по 0,5-0,75 г каждые 12 часов.

Меропенем

Близок по характеристикам к имипенему,

но несколько менее активен в отношении грамположительных кокков

.

Сильнее действует на грамотрицательные микроорганизмы,

в частности на бактерии кишечной группы, H.influenzae, синегнойную палочку.

Препарат устойчив к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы, поэтому не требует комбинации с циластатином.

Препарат обладает меньшей нефротоксичностью, не вызывает судороги ,

важно для больных менингитом, может применяться при этом заболевании.

Доза: Внутривенно струйно в течение 5 минут либо внутривенно капельно (в течение 15-30 мин) по 0,5-1 г каждые 8 часов, внутримышечно по 0,5 г каждые 8-12 часов.

МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам

Типичный для бета-лактамных антибиотиков механизм действия,

индуцирует образование нежизнеспособных вытянутых длинных бактериальных структур.

Активен только против грамотрицательных бактерий, устойчив к действию их бета-лактамаз.

Высокая эффективность против синегнойной палочки и представителей семейства энтеробактерий.

В то же время, азтреонам разрушается бета-лактамазами грамположительных и анаэробных возбудителей (стафилококки, стрептококки, пневмококки, бактероиды), большинство штаммов которых устойчиво к препарату.

Вводится парентерально.

Проникает во многие органы, ткани и среды в том числе при воспалении оболочек через ГЭБ.

Применение

-грамотрицательных инфекции, включая инфекции, вызванные синегнойной палочкой.

Действует на штаммы микроорганизмов, устойчивые к аминогликозидам, антисинегнойным пенициллинам, цефалоспоринам III поколения.

Доза: парентерально по 1-2 г каждые 6-8 часов.

При инфекциях мочевыводящих путей по 0,5-1 г каждые 8-12 часов.

4. Макролиды и азалиды. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.

II. Макролиды и азалиды

14-членные

Природные

Эритромицин

Олеандомицин+Тетрациклин (Олететрин)

Полусинтетические

Кларитромицин ЖНВЛП

Рокситромицин

15-членные (азалиды)

Полусинтетические

Азитромицин ЖНВЛП (Сумамед)

16-членные

Природные

Спирамицин

Джозамицин ЖНВЛП

Мидекамицин (Макропен)

Макролиды в составе комбинированных препаратов:

Зинерит (Цинка ацетат дигидрат + Эритромицин)

Пилобакт (Омепразол, Кларитромицин, Тинидазол)

Сафоцид (набор таблеток: Флуконазол+Азитромицин+Секнидазол)

Олететрин (Олеандомицин+Тетрациклин)
Все препараты группы содержат в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо, содержащее от 14 до 16 атомов углерода, что позволяет их делить по химическому строению на:

- 14-членные (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин),

- 15-членные (азитромицин*)

- 16-членные (спирамицин, джосамицин, медикамицин).

* - азитромицин относят также к “азалидам”;

название “азалиды”связано с тем, что в состав лактонного кольца включен атом азота.

Традиционно рассматриваются как антибиотики, активные в отношении

-грамположительных кокков - S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus

(кроме метициллинрезистентных штаммов), возбудителей коклюша, дифтерии.

Действуют на

-листерии,

-H. pylori,

-моракселлы

-внутриклеточные возбудители - легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии.

Макролиды не оказывают действия на

-грамотрицательные энтеробактерии,

-неферментирующие бактерии (синегнойная палочка и.т.п.)

-бактероиды.

Классификация макролидов.

По способу получения препараты подразделяются (природные и полусинтетические).

-природные: эритромицин, олеандомицин, спирамицин, джосамицин, медикамицин.

- полусинтетические: кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, мидекамицина ацетат.

Механизм действия.

Антимикробное действие макролидов обусловлено

нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках микроорганизмов.

Оказывают бактериостатический эффект, в высоких концентрациях бактерицидный на

-бета-гемолитический стрептококк группы А,

-пневмококк,

-возбудители коклюша

-возбудители дифтерии

Макролидам присущ постантибиотический эффект,

то есть ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом.

В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием которых является стойкий блок процесса транслокации.

Помимо антибактериального отмечены

-иммуномодулирующий

-протвовоспалительный эффекты макролидов.

Фармакокинетика.

Вводят внутрь и парентерально.

При приеме внутрь они хорошо всасываются из ЖКТ.

Прием пищи наиболее значительно снижает биодоступность эритромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови

(от 10% у спирамицина до 96% у рокситромицина).

Хорошо проникают в ткани.

По способности проходить гисто-гематичесие барьеры (кроме гемато-энцефалического) макролиды превосходят другие группы антибиотиков.

Их тканевые и, что особенно важно, внутриклеточные концентрации многократно превышают концентрации в плазме крови.

Накопление происходит в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких,

бронхо-легочном секрете, лимфатических узлах, органах малого таза.

В условиях воспаления проникновение макролидов в ткани увеличивается.

Плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Наиболее активно используются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и урогенитальных инфекциях.

Однако спектр действия препаратов подразумевает их применение и при других заболеваниях.

Показания к применению

- инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов - тонзиллит, фарингит, отит, синусит, бронхит, внебольничная пневмония (включая атипичную);

- инфекции, передающиеся половым путем - хламидиоз, уреаплазмоз, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема;

-инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые стафилококками (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия);

- инфекции желудочно-кишечного тракта - язвенная болезнь, хронический гастрит;

- инфекционные болезни - дифтерия, коклюш, токсоплазмоз, кампилобактерный гастроэнтерит.

При дифтерии препараты назначаются в сочетании с антидифтерийной сывороткой!

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Одна из самых безопасных групп,редко вызывают серьезные нежелательные реакции.

Побочные реакции

-со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся болями, тошнотой, рвотой, диареей,

-При длительном применении эритромицина и кларитромицина возможно развитие холестатического гепатита.

-При внутривенном введении возможно развитие флебитов, вводят капельно в разведенном виде.

5. Антибиотики группы аминогликозидов и аминоциклотолы. Классификация. Спектр и механизм действия препаратов. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.

V. Аминогликозиды и аминоциклотолы

I поколение

Канамицин ЖНВЛП

Неомицин

Стрептомицин ЖНВЛП

II поколение

Гентамицин ЖНВЛП

8

Нетилмицин

Тобрамицин ЖНВЛП

III поколение

Амикацин ЖНВЛП

Аминоциклотолы

Спектиномицин (Кирин)

До настоящего времени, аминогликозиды сохраняют свое значение, как наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными аэробными микроорганизмами.

Общее название “аминогликозиды” принято для данной группы соединений в связи с тем, что

в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы гликозидной связью.

Практическая ценность в медицине обусловлена

широким спектром антимикробного действия на

-большинство грамотрицательных

-ряд грамположительных микроорганизмов.

Особенно важна их активность в отношении

-микобактерий и неферментирующих бактерий,

(важнейшими среди которых являются микобактерия туберкулеза и синегнойная палочка).

Эти возбудители высокорезистентны к большинству антибиотиков других групп.

К аминогликозидам высокочувствительны

-энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.).

-оксациллинчувствительные штаммы стафилококков

- энтерококки - стрептомицин и гентамицин.

Не активны аминогликозиды в отношении

-анаэробов (бактероиды, клостридии) и пневмококков.

Последнее особенно важно, так как является причиной по которой применение аминогликозидов у пациентов с внебольничными пневмониями крайне нерационально.

Нет четкого подтверждения клинической эффективности аминогликозидов в отношении гемофильной палочки, шигелл, сальмонелл.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ.

Препараты относятся к бактерицидным антибиотикам.

Они необратимо тормозят синтез белка микроорганизмов.

На стадии трансляции белкового синтеза нарушается последовательность включения аминокислот в полипептидные цепочки микроорганизма.

Препараты также нарушают функцию и структуру цитоплазматической мембраны микроорганизма.

Это приводит к выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов, ионов калия и ее гибели.

Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым процессом и затруднен в анаэробных условиях.

Это объясняет низкую эффективность аминогликозидов в отношении анаэробной флоры.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Все аминогликозиды близки по фармакокинетическим свойствам.

Плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). При тяжелых инфекциях применяются только парентерально - внутримышечно и внутривенно. Практически не связываются с белками плазмы крови (не более 10%).

Препараты распределяются во внеклеточной жидкости организма , включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, перитонеальную жидкости. Низкие концентрации создаются в бронхо - легочном секрете, желчи.

Будучи высокополярными соединениями, аминогликозиды плохо проникают внутрь клетки и проходят через ГЭБ.

При воспалении мозговых оболочек проницаемость препаратов в спинно - мозговую жидкость несколько увеличивается, особенно у новорожденных, что позволяет применять аминогликозиды при инфекции ЦНС у этой возрастной группы.

Концентрации аминогликозидов в большинстве тканей (кроме коркового вещества почки) невысока.

Период полувыведения препаратов составляет 1,5 - 4 часа.

Они практически не подвергаются метаболизму и выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде.

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Эмпирическая терапия сепсиса, инфекционный эндокардит, нозокомиальные (госпитальных) пневмоний, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза.

Учитывая полимикробную этиологию раневой инфекции, аэробно - анаэробный состав микробных ассоциаций при различных формах перитонита,

аминогликозиды часто сочетаются для лечения этих заболеваний с бета-лактамными антибиотиками (с “антипсевдомонадными “ пенициллинами и цефалоспоринами III-IV поколений) и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкосамиды).

АМИНОГЛИКОЗИДЫ I ПОКОЛЕНИЯ

Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое значение, как средства лечения инфекций, вызванных условно - патогенной флорой, в силу высокой токсичности.

Стрептомицин

Является препаратом первого ряда в схемах комбинированного лечения различных форм туберкулеза.

Применяется и для лечения особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез)

Для комбинированного лечения инфекционного эндокардита.

Доза: Вводится парентерально по 15 мг/кг в сутки (не более 2,0 г/сут.) на 1 - 2 введения.

Неомицин.

Наиболее токсичный препарат группы, поэтому применяется только местно и внутрь.

Чаще всего используют для уничтожения микрофлоры кишечника (в сочетании с эритромицином) перед операциями на толстой кишке, а также для профилактики аутоинфекции у больных с резко сниженным иммунитетом и агранулоцитозом.

Доза составляет по 0,5 г в сутки 4 раза в день.

Канамицин.

Высокая ото- и нефротоксичностью.

Сохраняет значение, в основном, как противотуберкулезное средство.

Доза: Парентерально из расчета 3-7,5 мг/кг в сутки (до 1,5 г в сутки) на 2 - 4 введения.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ II и III ПОКОЛЕНИЙ

Более высокая активность в отношении микроорганизмов семейства энтеробактерий и активность (отсутствующая у препаратов I поколения) в отношении неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).

В тоже время, большинство препаратов этих поколений не действуют на микобактерию туберкулеза.

Гентамицин.

Наиболее часто назначаемый представитель группы.

Типичныйспектр антибактериальной активности.

Действует на синегнойную палочку, энтерококки.

Не обладает эффектом в отношении микобактерии туберкулеза.

В последние годы среди госпитальных штаммов P.aeruginosa, энтеробактерий все чаще выявляются гентамицинрезистентные микроорганизмы.

Тобрамицин

Аналогичен гентамицину.

Действует на ряд устойчивых к гентамицину штаммов P.aeruginosa и других микроорганизмов.

В отличие от гентамицина не эффективен в отношении энтерококков.

Несколько менее нефротоксичен по сравнению с гентамицином.

Сизомицин.

Близок по свойствам к гентамицину.

Несколько более высокая активность по отношению к энтеробактериям и некоторым штаммам синегнойной палочки.

Амикацин (амикин).

Аминогликозид III поколения, полусинтетическое производное канамицина А.

Высоко активен в отношении большинства штаммов грамотрицательных бактерий,

включая P. aeruginosa, резистентных к гентамицину и другим препаратам II поколения.

Активен в отношении микобактерий туберкулеза и входит в схемы его лечения.

В отличие от гентамицина не действует на энтерококки.

Чувствительность к препарату более 90% штаммов грамотрицательных микроорганизмов позволяет рекомендовать его для эмпирической антибактериальной терапии

в неотложных случаях.

Нетилмицин

Один из последних полусинтетических аминогликозидов, созданный в начале 80-х годов.

По своим свойствам в целом аналогичен гентамицину и тобрамицину.

Активен в отношении ряда гентамицин и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных бактерий.

Слабее, чем гентамицин и амикацин действует в отношении P.aeruginosa.

Отличается наименьшей по сравнению с другими аминогликозидами токсичностью.

ДОЗЫ И РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ II и III ПОКОЛЕНИЯ.

В последние годы в практику применения аминогликозидов II и III поколений наряду с традиционным способом парентерального (внутривенного, внутримышечного) введения 2 - 3 раза в сутки, вошел способ однократного введения в сутки.

Введение полной терапевтической дозы аминогликозида 1 раз в сутки оказалось оправданым с точки зрения особенностей микробиологического действия

(дозозависимый, быстрый бактерицидный эффект, большей продолжительности постантибиотический эффект).

Особенно важны клинические данные о меньшей нефротоксичности препаратов при однократном введении по сравнению с повторными введениями, при аналогичной или большей клинической эффективности.

Меньшая выраженность нефротоксичности объясняется меньшим накоплением аминогликозидов в почках.

Суточная доза аминогликозидов при однократном введении составляет 100% или 75-80% от стандартной.

Продолжительность лечения в большинстве случаев на 2 - 3 дня меньше, чем при традиционных режимах дозирования.

Уменьшение длительности курса лечения также приводит к снижению проявлений токсичности аминогликозидов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Все препараты группы имеют незначительный диапазон между эффективным и токсическим уровнями концентрации в крови.

К основным проявлениям специфического токсического действия аминогликозидов относятся:

- ототоксическое действие (нарушение слуха до полной глухоты; шум в ушах).

- вестибулотоксичность (головокружение, нарушение координации движений)

- нефротоксичность

- развитие нейромышечной блокады (при быстром внутривенном введении

приводит к угнетению дыхания за счет ухудшения работы дыхательных мышц

6. Амфениколы. Спектр действия. Применение. Побочные эффекты

VI. Хлорамфениколы

Хлорамфеникол СМП, ЖНВЛП (Левомицетин), Хлорамфеникол D,L (Синтомицин)

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат (Флуимуцил®

-антибиотик ИТ)

Хлорамфеникол (левомицетин).

Клиническое применение сегодня во всем мире ограничено из-за высокой токсичности, в первую очередь угнетения кроветворения.

Хлорамфеникол обладает достаточно широким спектром антимикробной активности. 

-Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату пневмококк.

-Резистентность у стафилококков достигает более 30%.

-Из грамотрицательных кокков достаточно чувствительны к действию препарата менингококки.

-Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и грамотрицательные палочки:

       H.influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину),

       кишечную палочку,

       сальмонеллы,

       шигеллы,

       возбудители коклюша,

       дифтерии,

       сибирской язвы,

       бруцеллеза,

       чумы.

К препарату чувствительны 

-спирохеты,

-риккетсии,

-актиномицеты.

Важной особенностью спектра является высокая активность в отношении анаэробов, включая бактероиды.

В настоящее время, хлорамфеникол сохраняет наибольшое значение при заболеваниях вызванных менингококками, сальмонеллами, риккетсиями, анаэробами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Бактериостатическое действие, угнетая синтез белка рибосомами в бактериальной клетке.

Обратимо связывается с 50S-субъединицей хромосом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Хлорамфеникол хорошо всасывается и пища не влияет на его биодоступность.

Препарат проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко.  В высоких концентрациях находится в бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях.

Парентерально препарат применяется в виде сукцината.

Сукцинат микробиологически не активен и начинает оказывать антибактериальное действие только после отщепления остатка янтарной кислоты (то, есть является пролекарством).

Процесс требует времени, часть препарата выводится почками в неактивной форме пролекарства.

Поэтому концентрации хлорамфеникола в крови при парентеральном введении могут быть ниже, чем при приеме внутрь!

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Наибольшее клиническое  значение хлорамфеникол сохраняет в лечении

-бактериального менингита,

-риккетсиозов (ку-лихорадка, пятнистая лихорадка скалистых гор, сыпной тиф),

-сальмонеллезов (в том числе генерализованные формы и брюшной тиф).

Препарат применяется при заболеваниях, вызываемых анаэробной флорой 

-газовой гангрене, инфекции органов малого таза, интраабдоменальной инфекции.

По всем перечисленным показаниям хлорамфеникол назначается как препарат второго ряда.

При инфекциях глаза, инфицированных ранах кожи и мягких тканей, трофических язвах назначается местно в виде линимента и глазных капель.

Доза: Внутрь, 50 - 75 мг/кг/сут в 4 приема. За 1 час до еды, запивют полным стаканом воды.

Парентерально 2 - 4 г в сутки в 4 введения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕТЫ

-Самым серьезным побочным эффектом хлорамфеникола является нарушение кроветворения.

-Препарат может вызывать обратимые дозозависимые тромбоцитопении, лейкопении, анемии

  (чаще при использовании 4 г в сутки и более) ретикулоцитопении,    .

-У людей с генетической предрасположенностью может развиться апластическая анемия.

-Описан “серый синдром” у новорожденных.

«Gray-синдром, кардиоваскулярный синдром.

У новорожденных и грудных детей. Даже если назначается матери, которая кормит молоком.

Проявляется

Серо-сневатый цианоз в результате тяжелого циркуляторногот шока.

Пониженная температура тела,

Неритмичное дыхание

Отсутствие реакций, сердечно-сосудистая недостаточность.

Причина развития:

-накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени,

-прямое токсическое действие хлорамфеникола на миокард.

Летальность - до 40%. Лечение: гемосорбция, симптоматическая терапия.

-Со стороны ЦНС может развиваться головная боль, спутанность сознания, периферические полинейропатии, нарушения психики.

-Возможно развитие неврита зрительного нерва с угрозой потери зрения.

-Поражения желудочно-кишечного тракта проявляются болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей. Возможно развитие глоссита, стоматита.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Хлорамфеникол ингибирует микросомальные ферменты печени. Он увеличивает длительность действия и усиливает эффекты пероральных противодиабетических средств, фенитоина, варфарина. При сочетании хлорамфеникола с цитостатиками и циметидином увеличивается риск развития апластической анемии.

Не рекомендуется одновременное назначение хлорамфеникола с пенициллинами, эритромицином и линкосамидами ввиду их антагонизма.

7. Тетрациклины и глицилциклины. Классификация. Механизм и спектр действия. Побочные эффекты и применение IV. Тетрациклины и глицилциклины

1. Тетрациклины монокомпонентные

Природные

Тетрациклин

Полусинтетические

Доксициклин ЖНВЛП (Юнидокс Солютаб)

Миноциклин (Минолексин)

2. Тетрациклины в составе комбинированных препаратов

Окситетрациклин+Гидрокортизон (Гиоксизон, Оксикорт)

Окситетрациклин+Эритромицин - (Эрициклин)

Олеандомицин+Тетрациклин - (Олететрин)

Тетрациклин+Нистатин

3. Глицилциклины

Тигециклин ЖНВЛП (Тигацил)

При применении тетрациклинов выявлено большое количество нежелательных реакций.

Сейчас перечень реально чувствительных к ним возбудителей небольшой. 

-Среди грамположительных кокков - это пневмококк.

-Большинство штаммов стрептококков, стафилококков, энтерококков резистентны к тетрациклинам.

-Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M. catarrhalis.

Высокая активность тетрациклинов в отношении возбудителей инфекционных заболеваний 

-бруцелл,

-иерсиний,

-бартонелл,

-вибрионов (включая холерный),

-спирохет,

-лептоспир,

-боррелий,

-риккетсий (включая возбудителей лихорадки Q),

-возбудителей сибирской язвы,

-чумы,

-туляремии.

Эффективно действуют на такие распространенные внутриклеточные патогенные микроорганизмы,

-микоплазмы

-хламидии.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Бактериостатический эффект - нарушат синтез белка в микробной клетке.

Препараты проникают в микроорганизмы через гидрофильные пориновые каналы.

Накапливаются внутри клеток и связываются с рецепторами 30-S субъединицы бактериальной рибосомы.

Тетрациклины образуют хелатные соединения с микроэлементами - магнием, марганцем, железом. В результате чего происходит удаление ионов этих металлов - кофакторов из ферментных систем микроорганизма.

Подавляют процессы  окислительного фосфорилирования в митохондриях бактерии.

Тетрациклины подразделяются на природные и полусинтетические.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Препараты группы в разной степени всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Всасываемость тетрациклина составляет около 60%, доксициклина - 90-100%.

Пища уменьшает всасывание тетрациклина и мало влияет на всасывание доксициклина.

Тетрациклины определяются в высоких концентрациях во многих органах и жидкостях организма. Проникают в секрет слюнных желез, желчь, проходят через плаценту, в материнское молоко.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

При различных хламидийных (уретрит, простатит, цервицит, пневмония, пситаккоз, трахома) и -микоплазменных инфекциях.

-При боррелиозах (болезнь Лайма, возвратный тиф),

-риккетсиозах (ку-лихорадка, сыпной тиф),

-зоонозных инфекциях (бруцеллез, сап, туляремия),

-лептоспирозе, особо опасных инфекциях (чуме, холере, сибирской язве).

-сифилисе

-паховой гранулеме

-венерической лимфогранулеме.

-в схемах лечения язвенной болезни с целью эрадикации H.pylori.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Тетрациклины вызывают достаточно большое количество побочных эффектов.

-боли и дискомфорт в животе, тошноту рвоту, диарею.

-гепатоксичность вплоть до развития жировой дистрофии и некроза печени.

-Возможно повышение внутричерепного давления при длительном приеме

-Тетрациклины приводят к дисколорации зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание),

       к развитию дефектов эмали зубов,

      нарушению образования костной ткани,

       к замедлению роста костей.

Длительное применение препаратов группы приводит к дисбактериозу, кандидозу полости рта. Наблюдаются перекрестные ко всем тетрациклинам аллергические реакции:

сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.

Сыпь и дерматит могут возникать у пациентов под влиянием солнечного света (фотосенсибилизация, фотодерматит), причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей.

Препараты не следует применять при беременности, кормлении грудью, детям до 8 лет, а также пациентам с тяжелой патологией печени и почечной недостаточностью.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Тетрациклины - это антибиотики, очень активно вступающие в лекарственные взаимодействия. При их приеме внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий, магний, препаратами железа образуются невсасывающиеся комплексы, что резко снижает биодоступность и эффективность антибиотиков.

Карбамазепин, фенитоин, барбитураты усиливают метаболизм тетрациклинов в печени и ослабляют их активность.

В то же время, тетрациклины ингибируют метаболизм в печени непрямых антикоагулянтов и усиливают их действие.

8. Антибиотики пептидной структуры. Классификация. Особенности механизма и спектра действия. Побочные эффекты и применение.

VII. Гликопептиды

природные

Ванкомицин ЖНВЛП

Тейкопланин (Ортоцид)

полусинтетические

Телаванцин ЖНВЛП (Вибатив)

Далбаванцин (Ксидалба)

VIII. Антибиотики полипептидной структуры

для системного применения

Полимиксин В (Сабвиксин)

Капреомицин ЖНВЛП

для местного применения

Грамицидин

IX. Циклические липопептиды

Даптомицин ЖНВЛП (Кубицин)

ГЛИКОПЕПТИДЫ

Модификация мишени действия.

Механизм действия гликопептидов заключается в блокировании завершаюшей стадии синтеза пептидогликана

путём связывания молекулы антибиотика в боковой пептидной цепочке.

Механизм устойчивости к гликопептидам связан с синтезом бактериями

модифицированной боковой полипептидной цепи.

       Особенно выражена устойчивость этого типа у энтерококков.

Некоторые грамположительные бактерии обладают природной устойчивостью к гликопептидам.

Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp.

ГЛИКОПЕПТИДЫ       

Ванкомицин

Группа гликопептидов включает два препарата - Ванкомицин    Тейкопланин.

Они высокоактивны в отношении грамположительной кокковой флоры, особенно стафилококков. Очень важно, что препараты обладают высокой бактериологической и клинической эффективностью в отношении метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus, которые не чувствительны ко всем существующим бета-лактамным антибиотикам и являются частыми возбудителями нозокомиальных инфекций.

Гликопептиды высокоактивны в отношении пенициллиназорезистентных штаммов пневмококка (резистентность пневмококков связана с изменением структуры пенициллинсвязывающих белков клеточной стенки, а не с синтезом бета-лактамаз), а также в отношении энтерококков, резистентных к ампициллину и аминогликозидам.

Очень важно, что пока практически не встречаются резистентные к гликопептидам штаммы стафилококков. 

Для энтерококков характерен несколько более высокий уровень резистентности.

Помимо кокков, препараты действуют на ряд грамположительных палочек - листерий, коринебактерий, клостридий (включая C. difficile).

Последнее особенно важно, так как этот возбудитель вызывает псевдомембранозные колиты, которыми достаточно часто осложняется лечение антибиотиками различных групп.

Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препараты оказывают преимущественно бактерицидное действие

(на энтерококки и коагулазонегативные стафилококки действуют бактериостатически).

Они угнетают синтез клеточной стенки микроорганизмов, тормозя ранние этапы образования пептидогликанов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ.  

Гликопептиды можно рассматривать как препараты резерва прежде всего по отношению к бета-лактамным антибиотикам.

Они назначаются при 

-стафилококковой инфекции (сепсис, менингит, пневмонии, абсцесс легких, остеомиелит), вызванной метициллинрезистентными  (оксациллинрезистенными) штаммами стафилококков

- также при стафилококковой  инфекции в случае непереносимости бета-лактамов.  

-При тяжелой стафилококковой инфекции препараты включаются в схемы эмпирической терапии.

-Гликопептиды назначаются при энтерококковом (в сочетании с аминогликозидами) и стрептококковом эндокардите, пневмококковом менингите при непереносимости или неэффективности бета - лактамных антибиотиков.

Ванкомицин

Доза: Препарат назначают внутривенно капельно медленно по 1,0 г каждые 12 часов или по 0,5 г каждые 6 часов. Разовую дозу разводят в 200 мл 5% раствора глюкозы или  0, 9 % раствора натрия хлорида.  Каждое введение длится не менее 1 часа.

ПОБОЧНЫЕ  ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты возникают у 20-40% пациентов* и проявляются:

-уменьшением диуреза вплоть до анурии, жаждой, повышением уровня мочевины и креатинина плазмы крови, головокружением, головной болью, снижением слуха, местными реакциями  (боль и жжение в месте инъекции, флебиты).

При быстром внутривенном введении развивается “синдром красного человека”. Он связан с высвобождением гистамина из тканевых депо.

Проявляется покраснением кожи лица и туловища, ощущением покалывания, ознобом, учащенным сердцебиением, снижением артериального давления, кожным зудом.

Редко развиваются аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок) и

гематологические реакции ( обратимая лейко и нейтропения, тромбоцитопения).

*В настоящее время, ведущие фармацевтические фирмы получают раствор        ванкомицина (например ванкоцин хо), используя метод жидкостной         хроматографии под высоким давлением и другие аналогичные  современные         технологии. В этом случае раствор препарата содержит не более 7 - 8%         примесей, что в 4 раза уменьшает частоту побочных эффектов по сравнению         с препаратами ванкомицина, получаемыми традиционными методами.

Тейкопланин

Превосходит ванкомицин по переносимости (побочные эффекты развиваются  примерно у 10% пациентов), имеет значительно меньшую нефротоксичность и  лишен характерного для ванкомицина эффекта высвобождения гистамина.

Более активен, чем ванкомицин в отношении метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка и  энтерококков.

Действует на ванкомицинорезистентные штаммы E. faecium.

Уступает  ванкомицину по активности в отношении  коагулазонегативных стафилококков (эпидермальный стафилококк).

Тейкопланин имеет более длительный период выведения по сравнению с ванкомицином (до 70 часов!), что определяет его меньшую кратность введения.

В отличие от ванкомицина может вводиться внутривенно струйно медленно и внутримышечно.

В последнем случае, биодоступность достигает 90%.

Доза: Внутривенно, в 1-й день 0,4 г один раз в сутки, в последующие дни - по 0,2 г один раз в сутки. При тяжелых инфекциях поддерживающая доза может быть увеличена и достигать 12 мг/кг в сутки.

9. Антибиотики группы линкозамидов. Препараты. Механизм и спектр действия, показания к применению, побочные эффекты. III. Линкозамиды Клиндамицин ЖНВЛП Линкомицин

Механизм действия

Механизм действия: связываются с 50S субъединицей  рибосом и ингибируют процесс транслокации.

Представители

Наиболее известные линкозамиды: линкомицин, клиндамицин – применяются внутрь, в/в, в/м 2-4 раза в сутки, хорошо проникают в различные ткани. Не проникают через ГЭБ, избирательно накапливается в костной ткани- один из наиболее эффективных препаратов при остеомиелите, заболевании суставов.

Спектр действия

Спектр действия: Бактериостатический – нейссерии, легионеллы, гемофильная палочка, трепонема, клостридии, риккетсии.но высокая устойчивость энтерококков, нейссерий, микоплазм, гемофильной палочки. Активны в отношении анаэробов, Гр+ бактерий, коринебактерий.

Показания к применению

Линкозамиды применяются при: смешанные инфекции, проникающие ранения кишечника, септические состояния в хирургии, гинекологии, аспирационная пневмония, абсцесс легкого, остеомиелит и др.

Побочные эффекты

Побочные эффекты: тошнота, диарея, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени, нейтропения, аллергические кожные проявления, при в/в введении – коллапс.

Показания к применению и спектр действия линкозамидов

В перечень наиболее восприимчивых микроорганизмов входят представители грамположительной флоры:

• Стафилококки (за исключением метициллинрезистентных)
• Пневмококки
• Стрептококки
• Пептококки
• Пептострептококки
• Бактероиды
• Фузобактерии

Простейшие, такие, как пневмоцисты, плазмодий и токсоплазмы, к линкомицину и клиндамицину проявляют умеренную чувствительность. Поэтому для терапии инфекционных заболеваний обычно назначается комплекс из линкозамидов и аминогликозидов. Эти антибиотики действуют синергетически, а спектр (за счет активности антибиотиков-аминогликозидов по отношению к грамотрицательным патогенам) существенно расширяется.

Показаниями к применению являются:

• тонзиллофарингит стрептококковой этиологии и инфекции нижних отделов дыхательных путей;
• инфекционные поражения суставов и костей (включая стоматологические заболевания);
• воспаления мягких тканей, кожных покровов;
• интраабдоминальные абсцессы, перитонит;
• инфекционно-воспалительные процессы в малом тазу (аднексит, эндометрит, послеоперационные вагинальные инфекции, не гонорейный абсцесс яичников и т. д.);
• токсоплазмоз;
• тропическая малярия;
• бактериальный вагиноз;
• угревая сыпь в тяжелой форме.

Вагинозы и угри лечатся местно, во всех остальных случаях показана системная антибиотикотерапия. Во время лактации и беременности принимать линкозамиды нельзя, противопоказаниями являются также гиперчувствительность и заболевания ЖКТ, связанные с антибиотиками, в анамнезе.

Побочные эффекты группы линкозамидов

Со стороны органов пищеварения могут наблюдаться диспепсические расстройства, а также псевдомембранозный колит (особенно при использовании препаратов клиндамицина). Гематологические нарушения развиваются в виде тромбоцитопении, проявляющейся кровоизлияниями и кровотечениями, либо нейтропении (проявляется лихорадкой и болями в горле). Вероятны и аллергические реакции при повышенной чувствительности к данным антибиотикам: кожная сыпь, зуд.

10. Полиеновые антибиотики. Механизм и спектр действия, особенности применения препаратов, побочные эффекты.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 11. Фторхинолоны. Классификация. Сравнительная характеристика различных поколений. Применение. Побочные эффекты.----------------------------------------

 І. ФТОРХИНОЛОНЫ*

1 Поколение:

ЛомефлоксацинЖНВЛП (Лофокс, Ломацин)

Норфлоксацин (Нолицин, Норилет)

ОфлоксацинЖНВЛП (Офломак, Таривид)

Пефлоксацин (Абактал)

ЦипрофлоксацинЖНВЛП (Цифран, Ципролет)

2 Поколение

ЛевофлоксацинЖНВЛП (Таваник, Лефокцин, Флексид)

СпарфлоксацинЖНВЛП (Спарфло)

3 Поколение

МоксифлоксацинЖНВЛП (Авелокс, Вигамокс, Мофлаксия)

Гемифлоксацин (Фактив)

ГатифлоксацинЖНВЛП (Гатиспан, Зарквин, Зимар)

*классификация по поколениям в различных источниках может иметь отличия. В частности, существует общая классификация

хинолонов, где к 1 поколению относят нефторированные хинолоны, а фторхинолоны начинаются со 2-го поколения (Quintiliani, 1999).

По клиническим свойствам относят к антибиотикам.

Не являются «антибиотиками» в теоретическом понимании термина.

К антибиотикам относятся соединения:

-полученные биосинтетическим путем (из культур грибков) или

-синтезированные на их основе

Фторхинолоны получают путем

-химического синтеза без участия биологических продуцентов.

“МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ” КЛАССИФИКАЦИЯ

1. Классические, без антипневмококковой активности

ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, норфлоксацин*, пефлоксацин*

*Действуют преимущественно в мочевыводящих путях.

2. Активные в отношении грамположительных кокков и атипичных микроорганизмов-

левофлоксацин, спарфлоксацин

3. Активные в отношении грамположительных кокков,

атипичных микроорганизмов и анаэробов

моксифлоксацин.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

1. «Мочевые» норфлоксацин, пефлоксацин

Активны в отношении кишечной палочки и сапрофитного стафилококка –

основных патогенов инфекций мочевыводящих путей.

2. «Классические» ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин

Более широкий спектр, чем у «мочевых»,

недостаточное действие на стрептококки.

Ципрофлоксацин – наивысшая активность против синегнойной палочки.

Офлоксацин – в отношении хламидий.

3. «Респираторные» левофлоксацин, спарфлоксацин

По сравнению с классическими –

добавлено действие в отношении пневмококков,

в том числе резистентных к пенициллинам и макролидам.

И внутриклеточных возбудителей.

4. «Расширенного спектра моксифлоксацин

По сравнению с «респираторными» добавлена активность

в отношении анаэробов.

Особенности -широкий антибактериальный спектр -оригинальный механизм действия -бактерицидная активность -хорошая фармакокинетика Высокая эффективность при лечении тяжелых форм инфекций различной локализации.

Препараты группы делятся

По поколениям

По химическому строению на основе количества атомов фтора

По спектру антибактериального действия

По спектру

Ультраширокий

Высокочувствительны

-большинство грамотрицательных аэробных бактерий

в первую очередь, энтеробактерий, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера,

клебсиеллы, протея, серратий)

-гемофильной и синегнойной палочек.

-стафилококки, листерии, бруцеллы.

Умеренно чувствительны

-стрептококки (включая пневмококки)

-микобактерии туберкулеза

-внутриклеточные возбудители - хламидии.

Малочувствительны

-анаэробы (особенно бактероиды), энтерококки, уреаплазмы

По поколениям

Фторхинолоны II поколения

не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций из-за невысокой природной

активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением

обладают более высокой активностью

-к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные)

-атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).

Фторхинолоны III и IV поколений

- в отличие от второго поколения, блокируют ещё одну «мишень» в оболочке бактерий – топоизомеразу 4.

-помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные

и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь более высокие,

чем в сыворотке крови, рекомендованы для лечения респираторных инфекций (лечение внебольничной

пневмонии, обострений хронических обструктивных заболеваний легких и острых синуситов).

-эффективны при лечении инфекций ЛОР-органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мягких

тканей, костей и суставов, кожи и др.

-длительная циркуляциея в организме с большим периодом полувыведения (назначаются 1 раз в сутки).

III по Фторхинолоны IV поколения

-превосходят препараты предшествующих поколений по противококковой активности (в частности

противопневмококковой) и действию на атипичных возбудителей

-высокая активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при

интраабдоминальных и тазовых инфекциях, даже в виде монотерапии.

-пролонгированным действием

-постантибиотическим эффектом

Характеристика фторхинолонов Достоинства -Уникальный для антимикробных средств механизм действия. -Высокая степень антибактериальной активности. -Широкий спектр антимикробного действия. -Невысокая частота резистентности к ним микроорганизмов. -Важным преимуществом фторхинолонов является их высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять препараты перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин). При особо тяжелых заболеваниях, инфекциях центральной нервной системы, сепсисе и при невозможности применять препараты внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). Эффективной и удобной является так называемая «ступенчатая терапия» тяжёлых инфекций: в начале лечения препараты назначают парентерально, после улучшения состояния больного переходят на пероральное назначения данного (или подобного) лекарственного средства. Для внутривенного введения готовят ex tempore (возможна фотодеструкция в растворе) При введении обеспечивают защиту от света. Таблетки нельзя разламывать, разжевывать, запивать молоком, Принимать одновременно с антацидами, сукралфатом и препаратами железа, так как это уменьшает всасывание препарата. Есть препараты для местного применения. -Содержатся в высоких терапевтических концентрациях в различных органах и тканях, хорошо проникают внутрь клеток. Норфлоксацин – исключение - находится в терапевтических концентрациях только в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе. -Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным, или даже их превышающие. -Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет удобное дозирование – 1-2 раза в сутки. -Высокая эффективность во время лечения внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, печени и жёлчевыводящих путей, пищевого тракта, гинекологической, глазной, центральной нервной системы, инфекций, передаваемых половым путём) -Низкая токсичность (не проявляют нефро-, гепато- и ототоксичности -Хорошая переносимость в т.ч. при длительных курсах лечения -Высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. -При микобактериозах необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии. То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых инфекций. -Возможность сочетанного применения с другими группами антибактериальных средств (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, гликопептидами, линкозамидами, нитроимидазолами). -Несмотря на формирование микробной резистентности, подавляют патогены, устойчивые к аминогликозидам -Возможность эффективной эмпирической терапии при тяжелых формамх генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза. -Хорошо всасываются при приеме внутрь все препараты. -Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

Недостатки

-Субингибиторные концентрации при недостаточном дозировании провоцируют формирование механизма

резистентности за счет мутации в генах ДНК-гиразы (для Г(-) и ДНК-топоизомеразы (для Г(+)) бактерий. -

Исключить пребывание на солнце при проведении курса терапии и 3-4 дня после прекращения приема

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния,

цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования

невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию

метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС,

производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций

этих препаратов.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых

антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску

кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими

интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно

у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами,

ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается

риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой

секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Уникальный механизм действия.

Ингибирование ДНК – гиразы (топоизомеразы I) и топоизомеразы IV -

ключевых ферментов бактериальной клетки –

ответственных за процесс нормального синтеза ДНК микроорганизма.

ДНК – гираза осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК,

“упаковывая” ее в виде сложной двойной спирали в хромосоме

Топоизомераза IV - разделение дочерних хромосом в процессе репликации.

Обеспечивает синтез белков SOS-системы

-защищающих микробную клетку от воздействия на нее неблагоприятных

факторов внешней среды,

-обеспечивающих образование филаментных форм палочковидных

бактерий (что является обязательным условием деления клеток).

Высокая избирательность

ДНК-гираза у бактерий (прокариотов) принципиально

(по структуре, количеству субъединиц и функции)

отличается от ДНК-гиразы эукариотов (клетки человека и грибы)

Мощное бактерицидное действие

Фторхинолоны

-связываются с субъединицей

-ингибирование ДНК – гиразы

-нарушают процессы спирализации ДНК микроорганизма

-приводят к его гибели микроорганизма

Уровень бактериальной активности хинолонов

определяется степенью их сродства к ферментам топоизомеразам.

Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции,

то для подавления жизнедеятельности микробной клетки

достаточно ингибировать активность только одного фермента,

активность второго может сохраняться.

Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и

вторичную мишень действия.

Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНКгиразе, благодаря чему

именно этот фермент является первичной мишенью их действия.

У грамположительных ситуация менее однозначная из-за существенных противоречий между

результатами, получаемыми биохимическими и генетическими методами.

Для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV,

У спарфлоксацина моксифлоксацина первичной мишенью является ДНК гираза

Основные стадии бактерицидного действия

Проникновение в клетку через внешнюю мембрану.

Ингибирование фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II типа),

формирование комплекса препарата с комплексом ДНК+ДНК-гираза (субъединица А). Возможно

ингибирование фермента топоизомеразы IV типа

(фермент менее чувствителен к ФХ, чем ДНК-гираза).

Нарушение биосинтеза ДНК.

Индукция белка SOS-ответа, нарушение процесса деления клетки.

Глубокие структурные изменения в клеточной стенке, цитоплазме и нуклеоиде.

Гибель клетки (бактерицидный эффект).

ПРИМЕНЕНИЕ

средства резерва

используются только при отсутствии эффекта от парентеральной терапии

высокоактивными антибиотиками широкого спектра действия

Рассматривают как препараты 1 ряда только в следующих случаях:

-Осложненные инфекции мочевыводящих путей,

вызванные полирезистентной флорой.

-Тяжелая гнойная хирургическая инфекция.

-Терапия в реанимации (сепсис, менингит, перитонит, остеомиелит)

-Длительная терапия хронических бактериальных инфекций

(туберкулез, муковисцедоз).

-Профилактика (перед операцией) и лечение бактериальных инфекций

у больных с иммунодефицитными состояниями.

Препараты назначаются при:

- Инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит);

- Инфекциях, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз);

- Кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, энтероколит, иерсиниоз, холера, кампилобактериоз);

- Инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, нозокомиальная и атипичная пневмония,

муковисцидоз);

- Хирургических инфекциях (гнойно - воспалительные инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов,

ожоги, интраабдоменальные инфекции);

- Инфекциях органов малого таза

- Септицимии и бактериемии;

- Инфекциях центральной нервной системы (вторичные бактериальные менингиты, вызванные

грамотрицательной флорой);

- Инфекциях у больных с нейтропенией (лечение и профилактика);

- Туберкулезе (используются ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин –

в качестве препаратов II ряда);

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при

лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных.

Хорошее проникновение в ткань предстательной железы делает препараты практически

безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

При госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против

наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa), при пневмонии, связанной с

ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной

активностью против синегнойной палочки.

В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при

госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях.

В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1–го ряда

обычно указывались цефалоспорины II–III поколения, в сочетании с линкозамидами или метронидазолом.

Препараты 2–го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении

грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae .

В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут

назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Высокая активность в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз,

микоплазмоз) позволяет эффективно применять их при заболеваниях, передающихся половым путем.

В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого

таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными

микроорганизмами – хламидиями и микоплазмами), это требует подтверждения в клинике

Некоторые препараты 2–го поколения (моксифлоксацин, гатифлоксацин), обладают очень широким

спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и

метициллинрезистентные стафилококки. Они могут стать средствами выбора при эмпирической терапии

наиболее тяжелых инфекций в стационаре – внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии,

связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно–анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

Спектр

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Желудочно-кишечный тракт

тошнота, рвота, анорексия, дискомфорт в эпигастрии, диарея.

Изменения со стороны центральной нервной системы

головная боль, головокружение, расстройство сна, возбуждение, тревога.

Аллергические кожные реакции в 2% случаев.

Фотосенсибилизация

Все фторхинолоны в условиях солнечной инсоляции.

Повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина. в 3% случаев

Лейкопения, анемия, артралгии, артропатии,тендениты, разрывы сухожилий – редко

Кардиотоксичность (аритмогенное действие)

Нефротоксичность (препараты 2 поколения)

Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения,

эпилепсией и паркинсонизмом.

Нарушения функций почек и печени

Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как

вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов.

Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия.

в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Тендининопатия

Редкая, но достаточно серьезной реакция.

Чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже сухожилия плечевого и запястного суставов

Не рекомендуются

беременным , детям, подросткам, - артралгии в связи с при недостаточности Мg

так как фторхинолоны нарушают рост хрящевой ткани.

Допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям

(обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные

полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).

Гериартрия

У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в

сочетании с глюкокортикоидами.

12. Сульфаниламидные препараты. Классификация. Механизм и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Побочные эффекты и их предупреждение. Применение.

V. СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

А. Системного действия

4

 1. Монокомпонентные

 Длительного действия

 Сульфадиметоксин*

 Сверхдлительного действия

 Сульфален

 2. Комбинированные

 Ко-тримоксазолЖНВЛП [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Бисептол, Бактрим)

Б. Преимущественно локального действия

Для приема внутрь

 Фталилсульфатиазол (Фталазол),

 Сульфагуанидин (Сульгин)

 СульфасалазинЖНВЛП**

Для местного применения

1. Монокомпонентные

 Сульфаниламид* (Стрептоцид)

 Сульфатиазол* серебра (Аргосульфан)

 Сульфадиазин (Дермазин)

 Сульфадиазин серебра (Аргедин)

 Сульфацетамид СМП (Сульфацил-натрия),

2. Комбинированные

 Диоксометилтетрагидропиримидин + Сульфадиметоксин + Тримекаин + Хлорамфеникол

 (Левосин)

 Мяты перечной листьев масло + Сульфаниламид (Месульфамид) + Сульфатиазол + Тимол +

 Эвкалипта прутовидного листьев масло (Ингалипт)

*также входит в состав комбинированного средства для местного применения

**нередко рассматривается как комбинированный препарат «сульфапиридин + 5-АСК», что неверно

13. Антибактериальные средства: нефторированные производные хинолона и производные 8-оксихинолина. Спектр активности. Показания к применению. Побочные эффекты. Лекарственные взаимодействия

ІІ. ХИНОЛОНЫ И 8-ОКСИХИНОЛИНЫ (НЕФТОРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА) Налидиксовая кислота (Невиграмон) Пипемидовая кислота (Палин, Пипегал) Нитроксолин (5-НОК)

ХИНОЛОНЫ

Различают 4 поколения хинолонов.

В основу их деления положены:

-спектр действия,

-скорость развития вторичной резистентности,

-активность.

НЕФТОРИРОВАННЫЕ ХИНОЛОНЫ      

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК.

Способность образовывать хелатные соединения с ионами металлов,

необходимых для активизации ряда ферментных систем микроорганизмов.                                                  

В зависимости от концентрации бактериостатическое  действие или бактерицидное.

Не создают высоких концентраций в тканях.

При нарушении функции почек значительно замедляется выведение.                                                                                                      

СПЕКТР  ДЕЙСТВИЯ                                                                                                                                                            

Грамотрицательные  микроорганизмы

Протей

Кишечная палочка

Шигеллы

Клебсиеллы

Сальмонеллы

а также Haemophillus spp. и Neisseria spp.                                                                      

Не содержащие фтора  хинолоны имеют

ограниченный спектр действия и ограниченное клиническое применение.

ПРИМЕНЕНИЕ

-лечение инфекций мочевыводящих путей

  (острый цистит, противорецидивная терапия)

-лечение некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия).

Обусловлено  

-узким спектром их антибактериальной активности и

-быстрым развитием резистентности бактерий,

  носящей перекрестный характер в пределах всей группы.

ПОБОЧНЫЕ  ЭФФЕКТЫ                                                                                                           Гематологические реакции:                                                                                                     тромбоцитопения, лейкопения                                                                                                                         При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.                                                                                                                    

Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

14. Антибактериальные средства: производные нитрофурана и нитроимидазола. Механизмы действия. Спектр активности. Показания к применению. Побочные эффекты. Лекарственные взаимодействия.

ІІІ. НИТРОИМИДАЗОЛЫ:

МетронидазолЖНВЛП (Клион, Флагил, Трихопол, Метрогил)

Ниморазол (Наксоджин)

Орнидазол (Тиберал)

Тинидазол

Секнидазол (Тагера)

В составе комбинаций:

Метронидазол:

 гель стоматологический (Метродент, Метрогил Дента, Дентамет, Метрогекс),

 суппозитории вагинальные (Метромикон Нео, Вагисепт, Нео-Пенотран Форте, Вагиферон),

 гель вагинальный (Метрогил Плюс, Кломегель),

 таблетки вагинальные (Клион Д 100);

Секнидазол в составе набора таблеток [+азитромицин+флуконазол] – Сафоцид;

Орнидазол: таблетки вагинальные (Эльжина), таб обол [+офлоксацин] – Комбифлокс;

Тинидазол: суппозитории вагинальные (Гайномакс), таб обол [+ципрофлоксацин] - Ципролет А,

 Цифран СТ

ІV. НИТРОФУРАНЫ:

Нитрофурантоин (Фурадонин),

Фуразидин (Фурагин),

Фуразолидон

Нитрофурал (Фурацилин),

Нифурател (Макмирор)

Нифуроксазид (Стопдиар)

15. Антибактериальные средства: производные оксазолидинонов и хиноксалина. Механизм действия. Спектр активности. Показания к применению. Побочные эффекты. Лекарственные взаимодействия.

 Оксазолидиноны:

 ЛинезолидЖНВЛП (Зивокс, Амизолид, Роулин Роутек)

 ТедизолидЖНВЛП (Сивекстро)

 Хиноксалины: Гидроксиметилхиноксалиндиоксид (Диоксидин)